眼瞼惡性腫瘤發(fā)病的分子機(jī)制

【關(guān)鍵詞】  眼瞼腫瘤 黏附分子 基因 基底膜 病理學(xué) 綜述

    眼瞼惡性腫瘤中基底細(xì)胞癌（BCC）、鱗狀細(xì)胞癌（SCC）及皮脂腺癌多見(jiàn)，并稱(chēng)眼瞼三大惡性腫瘤[1]。這些腫瘤不僅影響美觀，嚴(yán)重者可發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致失明，甚至危及生命，闡明眼瞼惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制，以期早期診斷和治療是一項(xiàng)非常重要的科研與臨床任務(wù)。與眼瞼惡性腫瘤發(fā)病有關(guān)的癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因、細(xì)胞增殖相關(guān)因子、黏附因子、基底膜蛋白、端粒酶等的變異與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、預(yù)后等密切相關(guān)。現(xiàn)綜述如下。

    1  癌基因、抑癌基因與眼瞼惡性腫瘤

    1.1  p16基因

    p16基因定位于9p21，全長(zhǎng)8.5 kb，由2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子組成。p16基因是一種腫瘤抑制基因，其在多種人體腫瘤中存在頻發(fā)改變，其基因改變率高于目前已發(fā)現(xiàn)的其他抑癌基因，在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用，其表達(dá)異?；蜃儺惪蓪?dǎo)致細(xì)胞惡變，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生。研究表明，約75%的癌細(xì)胞株有p16基因的缺失和突變，其翻譯產(chǎn)物P16蛋白可直接抑制細(xì)胞周期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)細(xì)胞的增殖起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。P16蛋白是細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶(CDK4)的抑制因子，主要功能是與細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CDK4，抑制 CDK4/cyclinD1復(fù)合物的催化活性，阻止細(xì)胞G1到S期的轉(zhuǎn)變和DNA合成的啟動(dòng)，對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，從而抑制細(xì)胞增生和惡性轉(zhuǎn)化[2]。

    AI等[3]對(duì)100例頭頸部鱗癌病人p16基因改變與其預(yù)后關(guān)系的研究顯示,p16基因缺失的病人較無(wú)p16基因改變的病人更易復(fù)發(fā)，且生存期更短，提示p16基因改變可能與頭頸部鱗癌的預(yù)后有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p16基因的純合缺失和突變?cè)谄つw的BCC、SCC中起重要作用，尤其在SCC突變率較高[4]。為研究眼瞼惡性腫瘤與p16基因的關(guān)系，牛膺筠等[5]用PCR和免疫組織化學(xué)方法研究顯示，p16基因失活與某些組織學(xué)類(lèi)型眼瞼惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)，而且P16蛋白表達(dá)與眼瞼惡性腫瘤的分化程度呈負(fù)相關(guān)。

    1.2  p53基因

    p53腫瘤抑制基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)腫瘤相關(guān)性高的基因，一直是當(dāng)前腫瘤分子生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。野生型p53基因具有負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、監(jiān)控DNA損傷、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等功能，在腫瘤的發(fā)生、惡性轉(zhuǎn)化、病理分型及預(yù)后、防治等方面有重要的意義[6,7]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)p53基因結(jié)構(gòu)、功能及其在人類(lèi)腫瘤中的表達(dá)進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究及臨床資料分析，結(jié)果表明，大多數(shù)散發(fā)性和遺傳性人類(lèi)惡性腫瘤中存在p53基因突變及P53蛋白的過(guò)表達(dá)。皮膚腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，p53基因突變出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期階段，對(duì)腫瘤的惡性進(jìn)展有重要作用[8]。

    牛膺筠等[9]用免疫組化LSAB法檢測(cè)了102例眼瞼惡性腫瘤組織中P53蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，在鱗狀細(xì)胞癌旁正常及輕度不典型增生上皮未見(jiàn)P53蛋白過(guò)表達(dá)，而中、重度不典型增生、原位癌、浸潤(rùn)癌P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率逐漸增高，推測(cè)p53基因突變?cè)诓∽儚牧夹赃M(jìn)展為惡性過(guò)程中起著重要的作用，認(rèn)為p53陽(yáng)性染色的不典型增生、原位癌可能處于更不穩(wěn)定的不良狀態(tài)，更容易進(jìn)展為浸潤(rùn)癌，P53蛋白過(guò)表達(dá)與眼瞼惡性腫瘤的惡性進(jìn)展及惡性程度呈正相關(guān)。

    1.3  ras基因

    ras基因是一常見(jiàn)的癌基因家族，有Kras、Hras、Nras 3種功能性基因，每一基因都編碼一個(gè)高度相近的相對(duì)分子質(zhì)量為21 000的ras蛋白質(zhì)(P21ras)。P21蛋白位于細(xì)胞漿膜內(nèi)表面，是一種GDP結(jié)合蛋白，和細(xì)胞生長(zhǎng)、分化密切相關(guān)，是細(xì)胞跨膜信號(hào)傳遞的主要物質(zhì)，生長(zhǎng)刺激信號(hào)由其傳遞[10]。ras族癌基因突變廣泛存在于人類(lèi)多種組織來(lái)源的腫瘤中，當(dāng)ras基因發(fā)生突變，其編碼的變異P21ras雖仍能同GDP結(jié)合，但失去了降解GTP作用，持續(xù)處于活化狀態(tài)，不斷將信號(hào)傳出，刺激生長(zhǎng)和分化，從而引起細(xì)胞異常增殖和活化，終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。另外，ras激活后可與其他癌基因相互作用而導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖[11]。ras突變及產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的重要原因之一。

    正常組織中存在極微量P21ras蛋白，并維持細(xì)胞正常分化。ras突變激活后可導(dǎo)致P21ras蛋白過(guò)度表達(dá)，用常規(guī)免疫組化方法可檢測(cè)到，因此，P21ras陽(yáng)性表達(dá)可反映細(xì)胞的異常增殖分化狀態(tài)。研究顯示，眼瞼惡性腫瘤P21ras表達(dá)率為 59.2%，而在正常組織未檢測(cè)到P21ras的表達(dá)，說(shuō)明眼瞼惡性腫瘤中存在ras基因突變，且突變率較高[12]。

    2  細(xì)胞凋亡相關(guān)基因與眼瞼惡性腫瘤

    2.1  抗凋亡基因bcl2

    bcl2 基因定位于人染色體18q21，長(zhǎng)約230 kb。它通過(guò)染色體內(nèi)的轉(zhuǎn)位活化而致其編碼的蛋白產(chǎn)物過(guò)度表達(dá)，從而通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡打亂正常情況下細(xì)胞增殖與死亡的平衡而參與腫瘤的發(fā)生[13,14] 。Bcl2蛋白是一種跨膜蛋白，在核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜呈斑片狀分布。在成人組織內(nèi)bcl2的表達(dá)僅限于一些能夠連續(xù)不斷“自我更新”組織內(nèi)的少數(shù)“不成熟細(xì)胞”，如皮膚的基底細(xì)胞、骨髓的造血細(xì)胞以及小腸黏膜細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn)，人胎兒皮膚參與構(gòu)建毛囊的基底細(xì)胞和形成中的乳腺胚芽細(xì)胞有大量Bcl2蛋白聚集，提示bcl2參與了上皮細(xì)胞的分化過(guò)程[13,14]。

    BCC是一種很少發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤，對(duì)其發(fā)生機(jī)制不少學(xué)者進(jìn)行了研究。一些研究結(jié)果表明，BCC存在有突變型p53基因表達(dá)，bcl2基因表達(dá)增強(qiáng)，無(wú)ras基因的表達(dá)，故推測(cè)BCC是由于細(xì)胞生存時(shí)間過(guò)度延長(zhǎng)造成細(xì)胞聚集形成的腫瘤[15]。VERHAEGH等[15]研究還發(fā)現(xiàn)，Bcl2蛋白在BCC中普遍過(guò)表達(dá)，表明BCC中普遍存在腫瘤細(xì)胞凋亡抑制，這使得腫瘤細(xì)胞因壽命延長(zhǎng)而過(guò)度積聚，使腫瘤組織不斷發(fā)展、擴(kuò)大，提示凋亡抑制作用可能是BCC發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制之一；結(jié)合P16蛋白陽(yáng)性高表達(dá)，說(shuō)明Bcl2蛋白過(guò)度表達(dá)而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡抑制和低增殖活性可能是BCC臨床生長(zhǎng)緩慢、且極少轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的分子病理學(xué)基礎(chǔ)之一[5]。

    2.2  cmyc基因

    cmyc被認(rèn)為能控制正常細(xì)胞的分化和增殖，尤其是在介導(dǎo)細(xì)胞從靜止到合成期的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮作用。cmyc蛋白具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子所需的所有結(jié)構(gòu)，包括蛋白的二聚體、轉(zhuǎn)錄活性區(qū)和DNA連接區(qū)域，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)其他基因表達(dá)的功能，系一種反式激活因子。其生物學(xué)功能包括:①促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)行,加速細(xì)胞增殖；②抑制細(xì)胞向終末分化；③活化乏生長(zhǎng)因子狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡[16]。其作用與生長(zhǎng)因子是否存在有關(guān)，當(dāng)生長(zhǎng)因子存在時(shí)，cmyc表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖；而生長(zhǎng)因子缺乏時(shí)，cmyc表達(dá)促進(jìn)凋亡。在正常情況下，cmyc基因不表達(dá)或只有低水平表達(dá)；當(dāng)cmyc蛋白過(guò)度表達(dá)時(shí)，單獨(dú)或與其他因素協(xié)同作用即可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[17]。

    王紅云等[18]對(duì)眼瞼皮脂腺癌的研究結(jié)果顯示，cmyc蛋白在眼瞼皮脂腺癌組織陽(yáng)性表達(dá)率為73.1%，而在正常瞼板腺及霰粒腫中不表達(dá)，提示cmyc蛋白異常表達(dá)可用于臨床上協(xié)助鑒別診斷眼瞼皮脂腺癌和霰粒腫。同時(shí)cmyc蛋白強(qiáng)陽(yáng)性染色者在低分化癌組織比高分化癌組織中更為多見(jiàn)，推測(cè)cmyc 蛋白更易在較幼稚的原始細(xì)胞中堆積，不同分化程度的眼瞼皮脂腺癌cmyc蛋白陽(yáng)性染色強(qiáng)度有顯著性差異，cmyc可用于評(píng)價(jià)腫瘤的預(yù)后。

    3  黏附因子與眼瞼惡性腫瘤

    細(xì)胞黏附分子CD44是一種跨膜糖蛋白分子，屬于細(xì)胞表面的黏附分子中的一類(lèi)，在細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用中起著重要的作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)CD44的變異表達(dá)后，即可能成為誘發(fā)癌細(xì)胞脫離原發(fā)癌灶向周?chē)M織浸潤(rùn)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的一種因素。近年來(lái)研究結(jié)果表明，CD44變異體(CD44V6)與腫瘤的轉(zhuǎn)移和較差的預(yù)后有著密切的關(guān)系，在浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的腫瘤中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，CD44V6的異常高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯的相關(guān)性，可作為腫瘤早期診斷、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的生物學(xué)標(biāo)志物[19]。CHUANG等[20]研究結(jié)果顯示，CD44V6僅在轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中表達(dá)，而非轉(zhuǎn)移細(xì)胞株不表達(dá)，將CD44V6轉(zhuǎn)染到非轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞株中,后者具有轉(zhuǎn)移特性。

    NIU等[21]對(duì)35例眼部鱗狀細(xì)胞癌的研究顯示，CD44V6分子參與眼部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生，并可能與眼部鱗狀細(xì)胞癌的惡性表型及浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；CD44V6高表達(dá)者較無(wú)表達(dá)或低表達(dá)者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；對(duì)病人的預(yù)后估計(jì)具有臨床參考價(jià)值。

    4  基底膜蛋白與眼瞼惡性腫瘤

    眾所周知，正常機(jī)體是由一系列實(shí)質(zhì)細(xì)胞組成的，而細(xì)胞外間質(zhì)，如基底膜(BM)，則如同一種分界線將各類(lèi)實(shí)質(zhì)細(xì)胞分隔開(kāi)。相反，惡性腫瘤細(xì)胞則缺乏這種分界線，極易侵襲或轉(zhuǎn)移到其他部位。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的先決條件是腫瘤細(xì)胞必須具備降解細(xì)胞外基質(zhì)屏障的能力，使其完整性受到破壞，可以說(shuō)BM是腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移中的道屏障[22]。而且某些BM成分如Ⅳ型膠原(CoI Ⅳ)、層粘連蛋白(LN)、纖維粘連蛋白(FN)與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系，認(rèn)為CoI Ⅳ、LN染色陽(yáng)性的腫瘤組織具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移傾向，而FN則與腫瘤的侵襲和局部生長(zhǎng)有關(guān)[23]。

    許多學(xué)者使用針對(duì)BM成分的免疫組化染色技術(shù)，可在正常組織，如乳腺、呼吸道、消化道、內(nèi)外分泌腺、皮膚、血管和胎盤(pán)中染出連續(xù)的、完整的線形BM，應(yīng)用相同的方法在多種惡性腫瘤組織中也可顯示出完整的BM或部分BM片段。林紅等[24]對(duì)眼瞼惡性腫瘤的研究結(jié)果提示，腫瘤組織中基底膜不完整或嚴(yán)重缺失，基底膜CoI Ⅳ、LN與FN蛋白在眼瞼惡性腫瘤中的表達(dá)分布高度一致，三者的缺失均可作為腫瘤分化不良、侵襲性強(qiáng)、易于復(fù)發(fā)的判斷指標(biāo)，對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)早期腫瘤浸潤(rùn)、指導(dǎo)治療及推測(cè)預(yù)后具有重要價(jià)值。

    5  端粒酶與眼瞼惡性腫瘤

    端粒酶是一種核糖核蛋白，能以自身的RNA組分為模板合成端粒DNA，以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時(shí)所丟失部分，從而維持端粒長(zhǎng)度[25]。端粒酶在大多數(shù)正常人體細(xì)胞中沒(méi)有活性表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞中端粒酶特異性地表達(dá)，因此，近年來(lái)檢測(cè)組織中的端粒酶活性作為腫瘤診斷的生物標(biāo)記及預(yù)后指標(biāo)。研究表明,端粒酶活性的高低與腫瘤的臨床病理分期、淋巴轉(zhuǎn)移、增殖密切相關(guān),端粒酶活性的高低可反映腫瘤的病程及進(jìn)展,對(duì)于判斷腫瘤的預(yù)后具有參考價(jià)值[26]。

    李寧東等[27]采用端粒酶重復(fù)擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)了瞼板腺癌中端粒酶活性，用原位雜交法檢測(cè)了瞼板腺癌中端粒酶RNA (hTR)與端粒酶催化亞單位基因hTRT，用Ki67免疫組化染色結(jié)果表示瞼板腺癌增殖狀態(tài)，探討了端粒酶與hTR在瞼板腺癌中的表達(dá)及其與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系，結(jié)果顯示，瞼板腺癌中可檢測(cè)出端粒酶活性, hTR與瞼板腺癌的分化有關(guān), hTRT與瞼板腺癌增殖有關(guān)。

    綜上所述，眼瞼惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程及發(fā)病機(jī)制是極其復(fù)雜的，癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因、黏附分子、基底膜蛋白等均參與了此過(guò)程，且彼此間相互作用。隨著研究的深入，從多角度、多方面了解眼瞼惡性腫瘤發(fā)病中多因素

    6期林紅. 眼瞼惡性腫瘤發(fā)病的分子機(jī)制561

    調(diào)節(jié)使我們對(duì)眼瞼惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)，為協(xié)助診斷眼瞼惡性腫瘤、指導(dǎo)臨床治療和隨診及預(yù)后的預(yù)測(cè)提供了理論依據(jù)，有助于提高病人的生存率及生活質(zhì)量。隨著腫瘤分子遺傳學(xué)方法的日臻完善,如生物芯片技術(shù)已使大規(guī)模分析腫瘤相關(guān)基因的突變、表達(dá)及相互作用成為可能, 眼瞼惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制必將更為明朗，并將為眼科腫瘤的基因治療和預(yù)防開(kāi)辟新的前景。

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