類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀公因子與中西藥療效的關(guān)系

【摘要】  　　目的：在對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）癥狀進(jìn)行因子分析的基礎(chǔ)上，探討公因子與中西藥療效的關(guān)系。方法：將413例確診為活動(dòng)期RA的病例隨機(jī)分成中藥治療組209例和西藥治療組204例。西藥治療方案包括口服扶他林緩釋片、甲氨喋呤和柳氮磺胺吡啶，中藥治療包括雷公藤多苷片、益腎益蜀痹丸和辨證用藥。利用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20（ACR20））標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)分析在SAS 8.2軟件上進(jìn)行，對(duì)18項(xiàng)癥狀進(jìn)行因子分析，并對(duì)因子分析結(jié)果與療效進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。結(jié)果：18項(xiàng)癥狀因子分析得到4個(gè)公因子，能較好地反映關(guān)節(jié)局部病情以及中醫(yī)寒證、虛證、熱證的癥狀。西藥的總體療效優(yōu)于中藥。治療第12周，中藥對(duì)非虛證的療效優(yōu)于對(duì)虛證的療效；治療第24周，西藥對(duì)寒證的療效優(yōu)于對(duì)非寒證的療效。結(jié)論：RA癥狀的因子分析結(jié)果與中醫(yī)辨證相關(guān)，同時(shí)癥狀組合與療效有相關(guān)性。因此要加強(qiáng)癥狀對(duì)療效影響的研究。

【關(guān)鍵詞】  類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 因子分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)　治療效果

　　Principal factor analysis of symptoms of rheumatoid arthritis and their correlations with efficacy of traditional Chinese medicine and Western medicine

　　Yiting HE, Qinglin ZHA, Jianping YU, Yong TAN, Cheng LU, Aiping LU

　　Second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou, Guangdong Province 510120, China

　　National Pharmaceutical Engineering Research Center, Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine, Nanchang, Jiangxi Province 330006, China

　　Traditional Chinese Medicine Institute, Capital Medical University, Beijing 100069, China

　　Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

　　Einstitute of Shanghai Education Committee, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

　　ob[x]jective: To explore the correlations between symptomba[x]sed principal factors of rheumatoid arthritis (RA) and the effect of traditional Chinese medicine or Western medicine on RA after factor analysis of RA symptoms.

　　Methods: Four hundred and thirteen RA patients from 9 clinical centers were included in the clinical trial. They were randomly divided into Western medicine (WM) treated group with 204 cases and traditional Chinese medicine (CM) treated group with 209 cases. A complete physical examination and 18 common clinical manifestations were recorded before the randomization and after the treatment. The WM therapy included voltaren extended action tablet, methotrexate and sulfasalazine. The CM therapy included glucosidorum Tripterygll totorum tablet and Yishen Juanbi Tablet. The American College of Rheumatology 20 (ACR20) was used for efficacy evaluation. All data were analyzed on SAS 8.2 statistical package. Eighteen symptoms in the RA patients were analyzed by factor analysis and the relationships between the factors and effects were analyzed with ChiSquare test.

　　Results: Four principal factors were obtained from the analysis results of the 18 symptoms. The factors could represent the symptoms related to joints, coldsyndrome, deficiency syndrome and heatsyndrome in traditional Chinese medicine (TCM), respectively. The effect of WM therapy was better than CM therapy. After 12 weeks of treatment, the effect of CM on patients without deficiencysyndrome was better than the patients with deficiencysyndrome. After 24 weeks of treatment, WM therapy showed better effect on patients with cold syndrome than patients without cold syndrome.

　　Conclusion: The results ba[x]sed on the factor analysis of RA symptoms are similar to the results of syndrome differentiation of TCM, and the factorrelated different categories of symptoms are associated with the curative effect, thus further research on the symptoms is necessary.

　　Keywords: rheumatoid arthritis; factor analysis, statistical; treatment effectiveness

　　在之前的研究中，我們對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）患者的主觀癥狀進(jìn)行了因子分析，其結(jié)果顯示公因子代表的主觀癥狀與中醫(yī)辨證分型存在一致性［1］。另外，比較了中西藥治療后的病例的公因子得分差，結(jié)果表明無論是經(jīng)過中藥還是西藥治療，代表主要癥狀的公因子得分差均為負(fù)值，說明中西藥均能一定程度上改善這些癥狀［2］?；诖?，本文探索了這些癥狀因子分析結(jié)果與中、西藥療效的關(guān)系。

　　1  資料與方法

　　1.1  臨床資料  所有RA病例來自北京中日友好醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、湖北省中醫(yī)藥研究院、江蘇省中醫(yī)院、南通市良春中醫(yī)藥臨床研究所、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、天津中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院等9個(gè)臨床中心，均為活動(dòng)期RA，按多中心分層隨機(jī)的原則分為中藥治療組和西藥治療組。中藥治療組209例，男35例，女174例；年齡（49.76±11.92）歲。西藥治療組204例，男31例，女173例；年齡（46.64±12.23）歲。

　　1.2  西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)  根據(jù)1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American Rheumatism Association, ARA）修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］擬定。

　　1.3  中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)  參照1993年衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥治療痹病的臨床研究指導(dǎo)原則》［4］、2002年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局重新修訂的《中藥新藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》［5］、1994年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］和1988年全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕類疾病學(xué)術(shù)會(huì)議擬訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并結(jié)合臨床實(shí)際，制定證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　1.4  納入標(biāo)準(zhǔn)  必須全部符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中、西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)節(jié)功能為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)的活動(dòng)期RA患者；（2）由病人或其家屬（監(jiān)護(hù)人）簽署同意參加本試驗(yàn)的書面承諾；（3）年齡18～65歲。

　　1.5  治療方案

　　1.5.1  西藥治療方案  非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID）和慢作用藥（slow acting antirheumatic drug, SAARD）。NSAID用扶他林緩釋片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20011202），口服，每次75 mg，1次/d，飯后服。當(dāng)急性炎癥得到有效控制后停用。SAARD用甲氨喋呤（上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20020123），口服，每周1次，劑量從5 mg開始，每周增加2.5 mg，一般劑量7.5～15 mg，維持劑量2.5～7.5 mg；柳氮磺胺吡啶（上海三維制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20020312），口服，開始每次0.25 g，2次/d，每周增加劑量0.25 g/d，至每次0.5～1 g，4次/d，病情緩解后逐漸減至維持量0.5 g，3～4次/d。

　　1.5.2  中藥治療方案  基礎(chǔ)治療和辨證用藥。基礎(chǔ)治療包括雷公藤多苷片，江蘇泰州制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)為020307，口服，每次10 mg，3次/d，飯后溫開水送服；益腎蠲痹丸，由生地黃、當(dāng)歸、淫羊藿、仙靈脾、骨碎補(bǔ)、全蝎、蜈蚣、地龍、蜂房、地鱉蟲等20味藥材組成，江蘇清江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為20020418，口服，每次8 g，3次/d，飯后溫開水送服。辨證用藥：寒濕阻絡(luò)型服寒濕痹顆粒，主要成分為附子、制川烏、黃芪、桂枝、麻黃、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍，遼寧華源本溪三藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為020501，每次5 g；濕熱阻絡(luò)型服濕熱痹顆粒，主要成分為蒼術(shù)、忍冬藤、地龍、連翹、黃柏、薏苡仁、防風(fēng)、川牛膝、威靈仙、桑枝等，遼寧華源本溪三藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為020501，每次5 g；寒熱錯(cuò)雜型服寒熱痹顆粒，主要成分為麻黃、桂枝、附子、防風(fēng)、白芍、知母、白術(shù)、干姜、地龍、甘草等，遼寧華源本溪三藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為020501，每次10 g；肝腎虧損、痰瘀痹阻型服尪痹顆粒，主要成分為熟地黃、續(xù)斷、附子（制）、淫羊藿、威靈仙、皂角刺、羊骨、知母、伸筋草、紅花、獨(dú)活、白芍等，遼寧華源本溪三藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)為020501，每次6 g。以上中藥均口服，3次/d，溫開水沖服。

　　1.6  觀察指標(biāo)  初診和治療后2、4、8、12、16、20、24周時(shí)，觀察并記錄關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、屈伸不利、關(guān)節(jié)怕冷、口渴、肢體麻木、夜尿多、手足不溫、精神疲乏、煩悶不安、發(fā)熱、腰膝酸軟、眩暈、畏寒、小便黃濁、肢體困重等18項(xiàng)主觀癥狀，按嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重，分別記為0、1、2、3分。
   
　　療效評(píng)價(jià)參照ACR發(fā)布的ACR 20標(biāo)準(zhǔn)［8］。關(guān)節(jié)壓痛數(shù)改善程度、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)改善程度、病人對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)的總體評(píng)價(jià)及急性期反應(yīng)物的血沉數(shù)值（erythrocyte sedimentation rate, ESR）等5項(xiàng)指標(biāo)改善程度均≥20％，判斷為有效，否則判為無效。各項(xiàng)指標(biāo)的改善百分率（%）＝（治療前值－治療后值）/治療前值×100。

　　1.7  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法  統(tǒng)計(jì)分析在SAS 8.2軟件平臺(tái)上進(jìn)行。因子分析采用主因子法（principal factor）估計(jì)因子載荷，初始共性方差用多元相關(guān)平方（squared multiple correlation, SMC）法給出，對(duì)因子軸用方差大正交旋轉(zhuǎn)法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，用回歸法估計(jì)旋轉(zhuǎn)后各公因子得分。顯著性檢驗(yàn)根據(jù)因子得分分別將患者分為2類，因子得分＞0為一類，≤0為一類，如根據(jù)factor 2得分將患者分為寒證和非寒證2類，對(duì)兩類患者的療效差異采用χ2檢驗(yàn)。

　　2  結(jié)果

　　2.1  中藥治療組和西藥治療組的臨床療效  治療12周后中藥治療組和西藥治療組的有效率分別為31.58%（66/209）、35.29%（72/204）；治療24周后中藥治療組和西藥治療組的有效率分別為51.67%（108/209）、62.25%（127/204），均超過50%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.71，P<0.05）。結(jié)果提示根據(jù)ACR 20標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)治療組治療24周的療效較好。

　　2.2  RA癥狀因子分析結(jié)果  從各因子的貢獻(xiàn)率可以看出，公因子1到4的貢獻(xiàn)率都接近20%或者以上，累積貢獻(xiàn)率達(dá)到97.54%，基本能夠反映所調(diào)查數(shù)據(jù)的整體性。從各癥狀的因子載荷可知，公因子1反映關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹和屈伸不利等關(guān)節(jié)局部癥狀，與關(guān)節(jié)炎病情密切相關(guān)；公因子2與關(guān)節(jié)怕冷、手足不溫和畏寒相關(guān)，類似中醫(yī)寒證；公因子3與腰膝酸軟、精神疲乏、眩暈、肢體困重、夜尿多和肢體麻木相關(guān)，類似中醫(yī)虛證；公因子4與關(guān)節(jié)發(fā)熱、煩悶不安、口渴、小便黃濁和發(fā)熱相關(guān)，類似中醫(yī)熱證。結(jié)果提示通過因子分析對(duì)癥狀進(jìn)行降維處理，其結(jié)果與傳統(tǒng)中醫(yī)辨證分類有一致性。見表1。

　　2.3  因子分類與中西藥療效的相關(guān)性分析  公因子2～4的因子得分反映了中醫(yī)寒證、虛證和熱證的程度，為了解不同證候特點(diǎn)的患者中、西藥療效的差異，根據(jù)各因子得分將患者分為寒證與非寒證（公因子2得分＞0為寒證，≤0為非寒證）、虛證與非虛證（公因子3得分＞0為虛證，≤0為非虛證）以及熱證與非熱證（公因子4得分＞0為熱證，≤0為非熱證），然后采用χ2檢驗(yàn)比較各類患者的療效。結(jié)果顯示治療第24周西藥對(duì)寒證的療效優(yōu)于對(duì)非寒證的療效；治療第12周中藥對(duì)非虛證的療效優(yōu)于對(duì)虛證的療效；同一治療組中熱證與療效無相關(guān)性（P＞0.05）。見表2～4。

　　表1（待續(xù)）  RA癥狀因子分析后各公因子的因子載荷系數(shù)（略）

　　Table 1 (to be continued)  Load coefficient of each common factor after factor analysis of RA symptoms

　　表2  寒證公因子與療效的關(guān)系（略）

　　Table 2  Correlation between efficacy and cold syndrome related factors after 12 and 24 weeks of treatment

　　*P＜0.05, vs Chinese herbal medicinetreated group.

　　表3  虛證公因子與療效的關(guān)系（略）

　　Table 3  Correlation between efficacy and deficiency syndrome related factor after 12 and 24 weeks of treatment

　　*P＜0.05, vs Chinese herbal medicinetreated deficiency syndrome group.

　　表4  熱證公因子與療效的關(guān)系（略）

　　Table 4  Correlation between efficacy and heat syndrome related factor after 12 and 24 weeks of treatment

　　3  討論
   
　　中醫(yī)四診信息，特別是所關(guān)注的全身性癥狀信息在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看來多屬于非疾病特異性臨床表現(xiàn)，然而，中醫(yī)主要是通過對(duì)這些信息的綜合分析對(duì)患者進(jìn)行分類（中醫(yī)的“證”），并指導(dǎo)臨床治療方法的選擇［9，10］。非疾病特異性癥狀的出現(xiàn)有一定的規(guī)律性，如關(guān)節(jié)怕冷的患者，通常也有手足不溫和畏寒等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為有這些癥狀的患者屬于寒證，即寒證反映了這類患者的本質(zhì)特征。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，不同變量間存在相關(guān)性，是因?yàn)樽兞恐g有一些共同的因子（稱為共性因子）支配著不同的變量。為何關(guān)節(jié)怕冷的患者通常也有手足不溫和畏寒等癥狀？那是因?yàn)榇嬖谝粋€(gè)更本質(zhì)的因子——寒證因子，該因子同時(shí)影響著關(guān)節(jié)怕冷、手足不溫和畏寒的出現(xiàn)。為此，我們采用因子分析法對(duì)非特異性癥狀的規(guī)律進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)癥狀的出現(xiàn)規(guī)律與中醫(yī)辨證的結(jié)果具有驚人的一致性。本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)主要關(guān)注的RA的18項(xiàng)癥狀通過因子分析可得到的4個(gè)公因子（4類癥狀），較好地反映了關(guān)節(jié)局部病情以及中醫(yī)寒證、虛證、熱證的癥狀特點(diǎn)。
   
　　中醫(yī)通過對(duì)四診信息的綜合分析來指導(dǎo)臨床治療，達(dá)到辨證論治和個(gè)體治療的目的，提高了中醫(yī)臨床診治療效。據(jù)此思路，我們?cè)趯?duì)癥狀進(jìn)行因子分析的同時(shí)，根據(jù)因子得分將患者分為不同類人群，并比較各類患者的療效差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然從整體上來看，西藥的療效比中藥好，但是，從比較治療后有效人群與無效人群具備各公因子癥狀組合的差別時(shí)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于非寒證，西藥更適宜治療寒證；相對(duì)于虛證，中藥更適宜治療非虛證。
   
　　綜上所述，治療方案的療效與病人的癥狀（癥狀組合）有相關(guān)性，而癥狀的有機(jī)組合是中醫(yī)辨證論治的主要內(nèi)容。如果找到中醫(yī)藥治療方法的佳適應(yīng)證（包括疾病診斷和癥狀組合分類），中醫(yī)的治療效果可能會(huì)得到提高。因此認(rèn)為，關(guān)注中醫(yī)癥狀規(guī)律，探索中醫(yī)癥狀與療效的關(guān)系，將中醫(yī)癥狀組合規(guī)律納入治療方法的適應(yīng)證是中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究的重要內(nèi)容。

【參考文獻(xiàn)】
  　　1 Zha QL, Lin SQ, He YT, et al. Analysis on the mathematics logic of dialectical thoughts of traditional Chinese medicine from symptomatic factors—469 rheumatoid arthritis cases from a multicenter clinical trial. Jiangxi Zhong Yi Xue Yuan Xue Bao. 2005; 17(1): 7577. Chinese.

　　查青林, 林色奇, 何羿婷, 等. 從主觀癥狀因子分析的結(jié)果看中醫(yī)辨證的數(shù)學(xué)邏輯—附469例RA多中心臨床病例分析. 江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2005; 17(1): 7577.

　　2 He YT, Zha QL, Yan XP, et al. Analysis on symptomatic factors of rheumatoid arthritis and its correlation with therapeutic efficacy. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2005; 25(12): 10771081. Chinese with abstract in English.

　　何羿婷, 查青林, 閆小萍, 等. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀因子分析及其與療效的關(guān)系. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2005; 25(12): 10771081.

　　3 Rheumatoid arthritis: the status and future of combination therapy. Proceedings of a meeting. Chatham, Massachusetts, USA, July 1315, 1995. J Rheumatol Suppl. 1996; 44: 1110.

　　4 Ministry of Health of the People's Republic of China. Guiding principle of new drug clinical research of traditional Chinese medicine. Beijing: Medical Science Publishing House of China. 1993: 210214. Chinese.

　　中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社. 1993: 210214.

　　5 State Food and Drug Administration. Guiding principle of new drug clinical research of traditional Chinese medicine. Beijing: Medical Science Publishing House of China. 2002: 115119. Chinese.

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社. 2002: 115119.

　　6 State Administration of Traditional Chinese Medicine. Standard of the People's Republic of China specification: the criteria for diagnosis and therapeutic effect evaluation of diseases and syndromes in traditional Chinese medicine. Nanjing: Nanjing University Publishing House. 1994: 2930. Chinese.

　　國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn). 南京：南京大學(xué)出版社. 1994: 2930.

　　7 Wang ZM, Bai RX. Integrated medical diagnosis and treatment criteria for four rheumatoid diseases. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1989; 9(1): 5253. Chinese.

　　王兆銘, 白人驍. “風(fēng)濕四病”的中西醫(yī)結(jié)合診療標(biāo)準(zhǔn). 中西醫(yī)結(jié)合雜志. 1989; 9(1): 5253.

　　8 American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum. 2002; 46(2): 328346.

　　9 Lu AP, Zha QL, Zhang ZB. Methodological thoughts about research of standardized clinical protocols of traditional Chinese medicine. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2006; 4(2): 117119. Chinese with abstract in English.

　　呂愛平, 查青林, 張志斌. 中醫(yī)藥規(guī)范化治療方案研究的思路與方法. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào). 2006; 4(2): 117119.

　　10 Lu AP, Wang YY. Methodological thoughts on clinical efficacy evaluation with multiple clinical trials. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2006; 31(16): 13841385. Chinese with abstract in English.

　　呂愛平, 王永炎. 基于多次臨床試驗(yàn)的中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)研究思路. 中國(guó)中藥雜志. 2006; 31(16): 13841385.

作者：何羿婷, 查青林, 喻建平, 譚勇, 呂誠(chéng), 呂愛平

作者單位：基金項(xiàng)目: 國(guó)家自然科學(xué)基金重大計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（No. 90209002）; 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No. 3042121）; 上海高校中醫(yī)內(nèi)科E研究院項(xiàng)目（No. E03008）　廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 廣東 廣州 510120　江西中醫(yī)學(xué)院國(guó)家藥物工程研究中心, 江西 南昌 330006　首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院, 北京 100069　中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所, 北京 100700　上海中醫(yī)藥大學(xué)上海高校中醫(yī)內(nèi)科E研究院, 上海 201203