微RNA-30家庭與骨骼肌胰島素抵抗:磷脂酰肌醇-3-激酶信號(hào)通路介導(dǎo)胰島素抵抗的調(diào)控機(jī)制

胰島素抵抗(IR)是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種病理生理狀態(tài)。人體8O%~90%的葡萄糖攝取和消耗是通過骨骼肌。骨骼肌作為胰島素作用的主要靶器官,在R的發(fā)病中有著重要意義?，F(xiàn)認(rèn)為骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量過多是骨骼肌IR的一個(gè)特點(diǎn)。正常情況下,胰島素可以減少肝組織內(nèi)的糖異生,促進(jìn)骨骼肌的糖攝取,抑制脂肪組織釋放脂肪酸。游離脂肪酸水平增高超過脂肪組織的儲(chǔ)存能力和各組織對(duì)游離脂肪酸的氧化能力,使過多的游離脂肪酸以三酰甘油的形式在肌肉組織過度沉積而導(dǎo)致IR的發(fā)生。倘若發(fā)生IR,那么胰島素對(duì)于這些組織的作用則會(huì)受到影響,從而導(dǎo)致血液中的脂肪酸含量增加和血糖升高,而血液中高濃度的脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)而又會(huì)使IR加重,終導(dǎo)致2型糖尿府[1]。
一、微RNA(microRNA,miRNA)與IR

miRNA是來(lái)源于內(nèi)源性發(fā)夾型轉(zhuǎn)錄本的單鏈非編碼RNA,長(zhǎng)度約22nt[2]。miRNA通過與靶mRNA的3-非翻譯區(qū)堿基互補(bǔ),對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。近年在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn),這些分子在胰島素分泌、胰島發(fā)育、胰島β細(xì)胞分化和糖脂代謝等許多糖尿病相關(guān)過程中發(fā)揮著重要的作用,與糖尿病的各種并發(fā)癥也有關(guān)系[3]。
目前對(duì)miRNA的功能還知之甚少。通過生物信息學(xué)可以預(yù)測(cè)miRNA的靶點(diǎn),但是已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)證明的還非常有限。Xie等[4]發(fā)現(xiàn),在3T3-LI未分化前脂肪細(xì)胞與脂肪細(xì)胞比較中,有8種miRNA在分化過程中被明顯上調(diào),其中就包括miRNA-30c/a-5p,而在飲食誘導(dǎo)肥胖狀態(tài)下時(shí),這些原本上調(diào)的miRNA表達(dá)反而會(huì)下降。而在Ortega等[5]的皮下脂肪研究中,在脂肪細(xì)胞形成中,miRNA-30c/a/b/e/a*(*代表少量)在成熟脂肪細(xì)胞中均顯著上調(diào),其中30c上調(diào)達(dá)5.1倍。在肥胖的2型糖尿病患者與非2型糖尿病患者皮下脂肪中,惟一顯著區(qū)別的是miRNA-30ma*,前者與后者相比下調(diào)達(dá)1.2倍。在胰腺的生長(zhǎng)與調(diào)節(jié)中,miRNA-30家族(a、b、c、d和e)在脂肪細(xì)胞的成熟過程及胰島來(lái)源的間葉細(xì)胞向激素分泌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中均有上升[6-8]。miRNA-30家族還參與核因子-κB(NF-κB)失活途徑參與的細(xì)胞周期和應(yīng)激反應(yīng)陰,而NF-κB又是脂肪組織炎性反應(yīng)相關(guān)的脂肪細(xì)胞分化下降的重要調(diào)節(jié)因子[10]。Ryu等[11]研究結(jié)果表明,在線粒體DNA缺失的肝細(xì)胞中,miRNA-27a、miRNA-27b、miRNA-30e、miRNA-126水平顯著上升,而其他miRNA水平卻無(wú)明顯改變,而線粒體是細(xì)胞的能量生產(chǎn)者,可將能量轉(zhuǎn)換成可用的形式。當(dāng)線粒體DNA缺失時(shí),能量代謝的效率就會(huì)下降。當(dāng)線粒體變得效率低下時(shí),它們就會(huì)產(chǎn)生活性氧(ROS),這是含有氧的化學(xué)反應(yīng)分子,這種氧可導(dǎo)致肌肉中的IR。Tang等[8]采用鼠胰腺瘤細(xì)胞株MIN6,發(fā)現(xiàn)了61個(gè)與葡萄糖調(diào)節(jié)有關(guān)的miRNA。隨血糖水平增加mRNA-30d上調(diào),高的miRN-30d水平和高的基因表達(dá)相關(guān),miRNA-30d的抑制會(huì)導(dǎo)致葡萄糖刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄的中止,上述結(jié)果說(shuō)明miRNA-3Od的推定靶基因?qū)σ葝u素基因而言是負(fù)調(diào)節(jié)因字。
二、而RNA的自身調(diào)控
miRNA是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的關(guān)鍵因子,除了對(duì)細(xì)胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用外,miRNA自身也需要被嚴(yán)格地調(diào)控,方能發(fā)揮應(yīng)有的作用。在骨骼肌組織中miRNA的表達(dá)和蛋白水平的變化與許多代謝性疾病如IR等密切相關(guān),在早期的肌肉代謝紊亂中,miRNA-30c、miRNA-30b/d、miRNA-30a-5p均有下調(diào),而在3h的正常葡萄糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)中,高胰島素水平使得miRNA-3Oa-3p及miRNA-3Oe-3p表達(dá)均下降,因此推測(cè)胰島素對(duì)mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)可能是胰島素發(fā)揮作用的另一種途徑,并推測(cè)p85α磷脂酰肌醇-3-激酶有可能是他們的靶位點(diǎn)[12-13]。
三、血RNA的預(yù)測(cè)價(jià)值
近的研究結(jié)果表明,miRNA能夠游離于細(xì)胞之外,穩(wěn)定存在于血漿或血清中,具各疾病分子生物標(biāo)志物的某些優(yōu)點(diǎn),已在多種腫瘤和非腫瘤疾病的診斷和預(yù)后中顯示了獨(dú)特的價(jià)值,而循環(huán)血中miRNA的功能研究也已開始[14]。Regazzi[15]報(bào)道糖尿病患者血液中循環(huán)miRNA分子比起正常血糖個(gè)體要更少,而且這種突變?cè)诩膊“l(fā)生很多年前就會(huì)出現(xiàn),甚至可能與某些亞臨床疾病或外周動(dòng)脈疾病有關(guān),因此血清中miRNA水平可能成為預(yù)測(cè)高危人群發(fā)展為糖尿病可能性的有價(jià)值工具,并可預(yù)測(cè)小血管及大血管并發(fā)癥情況。Muhonen和Holthofer[16]發(fā)現(xiàn)在Dicer敲除的腎小球足突細(xì)胞中miRNA-30家族參與足突細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持及相關(guān)腎臟疾病的病理生理。
越來(lái)越多的研究結(jié)果表明,miRNA-30家族在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。上述研究結(jié)果提示我們,miRNA-30家族可以作為糖尿病的治療靶點(diǎn),目前研究主要集中在脂肪組織,尚無(wú)關(guān)于骨骼肌方面報(bào)道。綜合這些研究結(jié)果,我們?cè)O(shè)想:miRNA-3O家族是參與高脂環(huán)境下誘導(dǎo)骨骼肌IR形成,并由IR進(jìn)展為糖尿病的重要調(diào)控因子。
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