艾滋病口腔病損的研究進(jìn)展

         艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的疾病，該疾病以嚴(yán)重的細(xì)胞免疫缺陷為特征進(jìn)而導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性和條件性感染和腫瘤終可能死亡[1-2]。艾滋病并不像其他粘膜病一樣病因不明而導(dǎo)致遷延不愈，其病因明確為HIV-1型和HIV-2型病毒感染，其中世界廣泛流行的為HIV-1型病毒，HIV-2局限于西非國(guó)家[2]。HIV病毒并不直接引發(fā)疾病，但會(huì)攻擊人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫功能降低或缺失，喪失復(fù)制免疫細(xì)胞的機(jī)會(huì)，進(jìn)而感染其他疾病導(dǎo)致各種復(fù)合性或機(jī)會(huì)性感染而死亡。在HIV侵襲的免疫細(xì)胞中目前發(fā)現(xiàn)并明確定位的為TH4細(xì)胞即CD4細(xì)胞。明確的AIDS免疫病理機(jī)制將帶給我們正確的治療策略。有研究表明在HIV血清反應(yīng)陰性者體內(nèi)β-catenin傳到信號(hào)明顯高于HIV陽(yáng)性者，同時(shí)精神興奮劑甲基苯丙胺(methamphetamine)作用于體外培養(yǎng)細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)明顯的CD4/CD8的逆轉(zhuǎn) 所以在T細(xì)胞亞群的增值和聚集可能跟β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道HIV癥狀和免疫狀態(tài)因人群和地域而不同，本文就口腔疾病發(fā)病CD4細(xì)胞數(shù)量的新報(bào)道綜述如下。 1真菌感染
         11口腔念珠菌病HIV相關(guān)性念珠菌病是易發(fā)生的機(jī)會(huì)性感染，在HIV血清陽(yáng)性者中有相當(dāng)大的發(fā)病率。其臨床表現(xiàn)為無(wú)明顯誘因的青年或中年人口腔廣泛的白色念珠菌感染或紅斑型念珠菌感染。其可能的發(fā)病機(jī)制為HIV病毒侵襲CD4細(xì)胞導(dǎo)致口腔免疫功能低下，繼而各種口腔細(xì)菌或病毒的感染破壞了口腔黏膜的完整性導(dǎo)致免疫功能喪失從而使念珠菌感染成為可能，在Bodhade A S 對(duì)Nagpur, Maharashtra的研究中發(fā)現(xiàn)CD4數(shù)量為<200cells/ml，均值207 cells/mm3[3]。Greenspan D等在美國(guó)577名HIV陽(yáng)性患者中發(fā)現(xiàn)口腔念珠菌病發(fā)病率分別為急性假膜型約61%，急性紅斑性約641%。兩者分型都可以憑借臨床癥狀診斷，并且在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法后可得到明顯改善甚至[4-5] 。同時(shí)在另一研究中Luciana Pomarico等發(fā)現(xiàn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法HAART可以明顯減少口腔念珠菌的感染發(fā)生，但同時(shí)可引起唾液分泌的分泌型免疫球蛋白SIgA含量的降低[6] 。 
         12組織胞漿菌病組織胞漿菌病主要由組織胞漿菌病感染并經(jīng)血液或淋巴循環(huán)傳播，在HIV感染中發(fā)病率大約為5%~20%[7]?？谇徊p主要為形狀規(guī)則的潰瘍，表面可見(jiàn)細(xì)小顆粒狀增生物，可見(jiàn)覆薄層白膜邊緣隆起，無(wú)明顯滲出，觸之易出血不易得出明確診斷，需通過(guò)真菌學(xué)檢查方可確診。發(fā)病機(jī)制可能為T細(xì)胞損傷后導(dǎo)致的免疫低下。脂質(zhì)體兩性霉素B-Infliximab英夫利西曾廣泛用于抗組織胞漿菌病的治療[8]。在Freifeld, A.G的報(bào)道中氟康唑的同類藥品伏立康唑的使用取得顯著療效并且副作用要明顯低于氟康唑[9]。Restrepo A 報(bào)道伊曲康唑的同類藥物泊沙康唑(800mg/day)使用可以明顯對(duì)組織胞漿菌病起明顯治療作用[10]。 
         2毛狀白斑
         毛狀白斑報(bào)道1984年，為HIV感染致人體免疫缺陷，其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)生于男性患者舌側(cè)緣呈皺折、毛狀邊緣不清，不能被擦掉，并無(wú)惡變潛能。Hahn AM等研究表明OHL的發(fā)生與EB病毒感染和CD4 細(xì)胞降低導(dǎo)致的免疫抑制有關(guān),在對(duì)Venezuela的HIV相關(guān)性毛狀白斑患者臨床檢查發(fā)現(xiàn)CD4 count <200 cells/mm3[11] 。Greenspan D等在577位HIV患者臨床研究中發(fā)病率為 61%~84%[12]，一直以來(lái)的研究都表明經(jīng)HAART治療后可降低發(fā)病率，Gordins P等研究表明拉莫三嗪治療可完全治愈毛狀白斑[11, 13]。 
         3卡波西肉瘤 卡波西肉瘤是HIV感染普遍發(fā)生為惡性的多病灶有血管內(nèi)皮細(xì)胞增生引起的腫瘤可能由人類皰疹病毒8引發(fā)通過(guò)性傳播途徑，血液、唾液傳播 。在尼日利亞HIV感染者中發(fā)病率大約為60%[14]。臨床表現(xiàn)為青中年在牙齦、硬鍔或全身各部位的無(wú)癥狀的紅色或棕紅色斑塊。卡波西肉瘤發(fā)生可能與KS相關(guān)病毒-人類皰疹病毒8型(Human herpesvirus-8,HHV-8)。卡波西肉瘤有關(guān)臨床檢查中發(fā)現(xiàn)CD4均值32cells/mm3[15]。在治療卡波西肉瘤的漫長(zhǎng)歷史中，手術(shù)切除，液氮冷凍，高溫療法，放射療法，化學(xué)療法等等所有可能起作用的方法都得以應(yīng)用，終發(fā)現(xiàn)只有化療才可能起作用。初的化療中使用阿霉素，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春新堿ABV療法及博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿組成的BV療法[16]。伴隨化學(xué)療法的成熟抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HARRT和cART等應(yīng)用越來(lái)越多，效果更是逐漸增強(qiáng)。Jaffe HW等以689 例患者 和 4588 控制組的研究中發(fā)現(xiàn)CD4細(xì)胞的減少或消亡可作為卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤發(fā)生的征兆。在發(fā)現(xiàn)CD4細(xì)胞減少或消亡的早期應(yīng)用聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(cART)療法仍然是有效減少HIV感染所致惡性腫瘤的惡化的佳治療策略，盡管在cART應(yīng)用過(guò)程中可能增加卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生[17]。          
         4口腔皰疹
         在HIV感染患者中發(fā)病率大約為692%[18] ，臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)久不愈的單純皰疹或沿三叉神經(jīng)分布的帶狀皰疹，其發(fā)病原因可能為HIV感染后的免疫抑制有關(guān)或HIV感染后長(zhǎng)期存在的HHV-8感染有關(guān)。Lourenco A G和Pace M J,分別對(duì)巴西和美國(guó)的HIV相關(guān)性口腔皰疹患者進(jìn)行了檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)CD4細(xì)胞數(shù)平均為85-293 cells/mm3[19]。 Barnabas, R V等對(duì)1836名男性同性戀者研究表明，相對(duì)于HSV1感染和HSV血清反應(yīng)陰性者來(lái)說(shuō)HIV2患者對(duì)于HIV的感染和擴(kuò)散的抵抗更加薄弱可能會(huì)增加HSV1和HIV的罹患和擴(kuò)散[20] 。另外諾福韋在HIV感染患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中未發(fā)現(xiàn)作用[18]。一些HIV感染伴免疫抑制的病人需考慮病毒性舌炎的治療，Koya H等報(bào)道丙氧鳥(niǎo)苷在一些皰疹舌炎的治療中可能起到積極作用[21]。Clare Tanton等對(duì)坦桑尼亞HIV和非非洲患者進(jìn)行了大量研究表明，阿昔洛韋(400mg每天兩次)在HSV-2合并HIV感染中未見(jiàn)明顯作用，對(duì)HIV病毒脫落同樣未見(jiàn)明顯療效[22]。DeJesus E,阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋聯(lián)合應(yīng)用對(duì)HIV病毒的作用要比阿昔洛韋單獨(dú)使用效果明顯[23] 。 
         5相關(guān)牙周炎 牙周炎和牙齦炎患病率與HIV感染的關(guān)系尚無(wú)定論，同時(shí)幾乎所有的文獻(xiàn)都有報(bào)道壞死性牙周炎都伴隨CD4+細(xì)胞減低現(xiàn)象Lemos S S 對(duì)Brazil 33名HIV相關(guān)性牙周炎患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CD4細(xì)胞數(shù)量約為333±254cells/mm3，Phiri R等對(duì)南非105例壞死性牙周炎患者進(jìn)行分組比較，HIV血清陽(yáng)性和血清陰性者以及未知罹患HIV感染者，研究表明在壞死性牙周炎的進(jìn)展，復(fù)發(fā)和嚴(yán)重程度上都未見(jiàn)明顯異常[24] 。Silvinha S. S等對(duì)32名HIV感染伴發(fā)明顯牙周炎癥者進(jìn)行研究，的口腔衛(wèi)生治療和口腔衛(wèi)生宣教并定期復(fù)查表明良好的口腔衛(wèi)生對(duì)HIV相關(guān)性牙周炎有積極作用，在六個(gè)月時(shí)間內(nèi)未見(jiàn)牙周附著喪失和CD4+細(xì)胞的降低[25]。同時(shí)提示良好的口腔衛(wèi)生對(duì)HIV牙齦健康和牙周狀態(tài)是一個(gè)良好的促進(jìn)。 
         6非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤通常診斷在HIV感染早期，以CD4+細(xì)胞<100/mm3為特點(diǎn)[26-27]，且以高致死率著稱。對(duì)非霍奇金淋巴瘤的治療上目前大多期望與重建免疫功能。Chun CHAO等對(duì)1996-2005年間的259個(gè)HIV感染者和8230個(gè)非HIV感染者應(yīng)用cART對(duì)比發(fā)現(xiàn)未能對(duì)死亡率產(chǎn)生顯著性影響。而HIV感染為表現(xiàn)除AIDS癥狀且CD4+細(xì)胞處于較高水平者與正常人群中發(fā)生非霍奇金淋巴瘤者相比死亡率處于同一水平，所以可以推測(cè)高的免疫水平的可以減少患者死亡率[28]。Gregory D Huhn的研究中使用HAART則發(fā)現(xiàn)在免疫重建過(guò)程中可能增加非霍其金淋巴瘤的發(fā)生率。 
         7涎腺疾病
         涎腺疾病通常伴隨腮腺腫脹或囊性變和口干癥發(fā)生特別是在經(jīng)過(guò)HAART治療后原因不明可能與巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)。對(duì)腮腺腫脹目前尚無(wú)良策，曾有報(bào)道通過(guò)腮腺摘除改善面容卻因可能提高死亡率而得到限制。良性腮腺肥大可通過(guò)外部放射治療(24 Gy in 15 Gy daily fractions)來(lái)達(dá)到改善面容和維持長(zhǎng)期療效的目的[29]。調(diào)查表明唾液分泌減少跟念珠菌感染有關(guān)與吸煙，喝酒正相關(guān)，而與口干癥無(wú)關(guān)?？诟蓜t與HIV相關(guān)系統(tǒng)性疾病，用藥等關(guān)聯(lián)密切[30] 。 
         8疼痛癥狀
         在HIV感染后特別是伴隨帶狀皰疹或其他皰疹發(fā)病匯發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛。與此同時(shí)患者還會(huì)伴有心理精神疾病如抑郁，人格分裂，認(rèn)知缺陷甚至更加嚴(yán)重的癡呆等精神類疾病。病人治療絕望情緒和治療過(guò)程的虛無(wú)感，加上短期沒(méi)有明顯效果直接導(dǎo)致更嚴(yán)重的精神損傷。所有的一切都增加了HIV感染的治療難度，所以在對(duì)你HIV感染后伴發(fā)HSV，HZ等引起劇烈疼痛的疾病治療中需指定一綜合的治療計(jì)劃包括藥物相互反應(yīng)，副作用，快速起效等等的相關(guān)反應(yīng)，并且在這一治療計(jì)劃中需充分考慮HIV感染者心理治療，神經(jīng)學(xué)治療和減弱病毒擴(kuò)散和增加病毒抵抗力的措施。 
         9問(wèn)題與展望 
         現(xiàn)有的AIDS口腔病損治療方法大多缺少特異性，這與AIDS病理機(jī)制研究滯后缺少合適的藥物作用靶點(diǎn)有密切關(guān)系。因此研究高選擇性低毒性藥物將是AIDS治療的發(fā)展趨勢(shì)之一。盡管目前化學(xué)療法品種繁多，但應(yīng)用效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到應(yīng)有療效還伴隨眾多的副反應(yīng)，中草藥進(jìn)行AIDS免疫調(diào)節(jié)的作用始露端倪，且小，關(guān)于中草藥結(jié)合西藥聯(lián)合治療AIDS調(diào)節(jié)免疫有可能取得突破性進(jìn)展。 
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