加強(qiáng)代謝綜合征與肝病關(guān)系及其對(duì)策的研究

        近30年來(lái),全球肥胖癥發(fā)病率增長(zhǎng)迅速,其對(duì)健康的危害已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)營(yíng)養(yǎng)不良。曾經(jīng)以 “ 低體重”著稱的中國(guó)人特別是慢性肝病患者同樣面臨肥胖及其相關(guān)代謝綜合征 (me[x]tabolic syndrome,MetS)的流行[1-2]。作為物質(zhì)代謝中樞和第二能量貯庫(kù)的肝臟,易因代謝應(yīng)激發(fā)生損傷,肥胖和MetS導(dǎo) 致的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)為 發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)富裕地區(qū)愈來(lái)愈重要的慢性肝病 ;更為嚴(yán)峻的是,肥胖和 (或 )MetS、NAFLD促進(jìn)其他慢性肝病肝纖維化的進(jìn)程,增加肝硬化和肝細(xì)胞癌 (HCC)的 發(fā)生,并影響某些肝病的治療效果 ;而早期評(píng)估和有效處理并存的肥胖和代謝紊亂則可改善患者的預(yù)后Ⅱ 刊?，F(xiàn)主要對(duì)MetS與 NAFLD、 酒精性肝病 (ALD)、 慢性丙型肝炎 (CHC)、 慢性乙型肝炎 (CHB)以 及慢性隱源性肝病的關(guān)系及其診療對(duì)策作一概述。 　　

        一 、MetS與 NAFLD
　　MetS是 以胰島素抵抗為“ 共同土壤”的心血管疾病危險(xiǎn)因素聚集狀態(tài),主要成員包括腰圍增大、高三酰甘油血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低、血壓升高、空腹糖調(diào)節(jié)受損/糖耐量異常。高尿酸血癥、骨質(zhì)疏松、黑棘皮癥、多囊卵囊綜合征、血管內(nèi)皮功能障礙、鐵超載以及NAFLD等亦是MetS的 重要組分[1，8] 。MetS的 諸多組分之間相互影響,共 同促進(jìn)2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)病,NAFLD比體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)所診斷的總體肥胖以及腰圍所反映的內(nèi)臟性肥胖更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MetS和2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2] 。NAFLD及其嚴(yán)重程度有助于2型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)分層。 　　

        NAFLD是肥胖和MetS累 及肝臟的病理表現(xiàn),疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和 肝硬化。NAFLD患者全因病死率增高,死因主要為心血管疾病和惡性腫瘤,肝病死亡主要發(fā)生在NASH和 肝硬化患者。NASH肝 硬化常合并MetS和 糖尿病,13.3%的 日本2型糖尿病患者死于HCC和肝硬化[3-4]。MetS和NAFLD肝纖維化積分(由年齡、BMI、 高三酰甘油血癥、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白和AST/ALT比 值等組成)可分別預(yù)測(cè)NASH和 進(jìn)展期肝纖維化,而減肥和改善胰島素抵抗則可兼顧防治糖脂代謝紊亂和NASH[4]。重度肥胖、MetS和NAFLD患者在肝臟切除及肝臟移植手術(shù)前,需全面評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)和NAFLD嚴(yán) 重程度并及時(shí)給予相應(yīng)的處理,以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥和病死率[5-7]。肝臟移植術(shù)后MetS、 糖尿病和NAFLD相關(guān)心血管事件已成為影響遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素[5-6]。為此,需重視MetS和 NASH的早期診治。 　　

自1999年 世界衛(wèi)生組織提出MetS定 義以來(lái),國(guó)內(nèi)外已發(fā)布了十余部?jī)?nèi)容略有差異的MetS診 斷標(biāo)準(zhǔn),其中以2005年 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)受歡迎,并被眾多肝病學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)制定的NAFLD診療指南所[1-4,8]。改變生活方式、酌情應(yīng)用皮格列酮和他汀等藥物以及減肥手術(shù)則被各國(guó)診療指南為防治MetS和 NAFLD及其并發(fā)癥的重要措施[3-5]。 　　

        二、MetS與 ALD
　　飲酒是一把雙刃劍,其對(duì)健康的影響主要取決于飲酒的劑量[9-10,12]。飲酒者M(jìn)etS的 發(fā)病率并不高于對(duì)照人群[9-10]。一方 面,少量飲酒增加高密度脂蛋白水平、改善胰島素抵抗、減少NAFLD和 動(dòng)脈硬化發(fā)病率 ;另 一方面,過(guò)量飲酒損傷肝臟和胰腺,導(dǎo)致ALD和胰島B細(xì)胞功能不全及糖尿病。此外,飲酒增高動(dòng)脈血壓以及血液三酰甘油和尿酸水平,常飲啤酒還增加內(nèi)臟性肥胖發(fā)病率。美國(guó) 《NAFLD診療指南》建議NAFLD患者不能過(guò)量飲酒,對(duì)于從不飲酒或僅少量飲酒者的飲酒問(wèn)題不作任何意見[4]。 　　

        鑒于飲酒常伴高脂肪高熱量飲食,合并肥胖和糖尿病的嗜酒者愈來(lái)愈多。肥胖和糖尿病與飲酒對(duì)肝臟損害有協(xié)同作用,導(dǎo)致脂肪肝和脂肪性肝炎發(fā)病率增高,進(jìn)而促進(jìn)肝硬化和HCC的發(fā)病[2-4,12]。酒精性脂肪肝患者頸動(dòng)脈硬化檢出率與NAFLD患者相近,心血管疾病同樣亦是嗜酒者的重要死因[11]。為此,ALD患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估需兼顧營(yíng)養(yǎng)不良和熱量過(guò)剩,臨床醫(yī)生需提高代謝應(yīng)激與酒精導(dǎo)致混合性肝損傷的認(rèn)識(shí)及處理水平。誠(chéng)然,對(duì)于并存營(yíng)養(yǎng)不良的ALD(主要是重癥酒精性肝炎和肝硬化)患者需營(yíng)養(yǎng)支持以確保熱量和氮質(zhì)正平衡,但對(duì)合并肥胖和MetS的 嗜酒者則需嚴(yán)格控制熱量攝入,旨在防治MetS及 其并發(fā)癥以延長(zhǎng)患者的遠(yuǎn)期生存率[12]。 　　

        三、MetS與 CHC
　　慢性HCV感染可直接和 (或 )間接影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝,導(dǎo)致肝臟和外月胰島素抵抗、低膽固醇血癥、肝脂肪變和糖尿病等特定代謝紊亂[13-15]。為此,CHC是一種以HCV相關(guān)代謝異常綜合征 (HCV-associated dysme[x]tabolic syndrome,HCADS)為 特征的代謝性疾病,發(fā)病機(jī)制涉及病毒性和代謝性因素兩方面?；?型 HCV本身和宿主因素都可導(dǎo)致胰島素抵抗和肝脂肪變,其 HCADS和MetS通 常合并存在,肝脂肪變患病率高 (達(dá) 78%)且程度嚴(yán)重 ;而基因1型或2型 HCV感染患者胰島素抵抗和肝脂肪變主要與宿主因素有關(guān)而與病毒載量無(wú)關(guān),其肝脂肪變患病率較低 (>39%)但仍高于普通人群[13-14]。 　　

        HCADS和MetS對(duì) CHC患者抗病毒治療的影響迥異。肥胖、MetS及 其相關(guān)肝脂肪變不但降低長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的持久病毒學(xué)應(yīng)答率,而且促進(jìn)CHC患者肝纖維化進(jìn)展并增加肝硬化和HCC發(fā)病率。肥胖及其相關(guān)MetS已 嚴(yán)重影響CHC患者的治療效果及預(yù)后。然而, HCADS并不影響抗病毒治療應(yīng)答,成功的抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和肝脂肪變。鑒于HCADS和MetS的 諸多組分相同,臨床上需客觀評(píng)估CHC特別是基因3型HCV感染患者的代謝紊亂是與病毒感染相關(guān)還是宿主因素所致抑或兩者并存,從而采取針對(duì)性的治療措施。標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒方案聯(lián)合針對(duì)MetS干 預(yù)措施的臨床試驗(yàn)顯示,減肥是改善CHC患者疾病預(yù)后和提高抗病毒治療應(yīng)答的重要措施,他汀類降脂藥物亦能提高抗病毒藥物的持久病毒學(xué)應(yīng)答率并且安全性良好,然而二甲雙胍等胰島素增敏劑對(duì)CHC患者抗病毒治療病毒學(xué)應(yīng)答率的影響尚無(wú)定論[13,15]。 　　

HCV感染并存的胰島素抵抗和 (或 )肝脂肪變及肝臟炎癥可通過(guò)代謝紊亂和炎癥介質(zhì)等機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)病。CHC患者的病毒載量和肝脂肪變與頸動(dòng)脈硬化獨(dú)立相關(guān) ;不 管是否合并肝脂肪變, CHC患 者頸動(dòng)脈硬化檢出率顯著高于對(duì)照人群 ;而合并肝脂肪變的CHC患者動(dòng)脈硬化檢出率高于NAFLD患者[14]。為此,HCV與 Mets的 相互作用增加肝病殘疾和死亡以及糖尿病和心血管事件發(fā)病率。 　　

        四、MetS與 CHB
　　與CHC不 同,慢性HBV感染與MetS呈 負(fù)相關(guān),主要原因?yàn)镠BV攜帶者和CHB患者血清脂聯(lián)素增高和三酰甘油下降,而胰島素抵抗、肥胖、糖尿病患病率并不高于對(duì)照人群[2-3，15-17]。HBV攜 帶者影像學(xué)脂肪肝患病率低于對(duì)照人群,甚至有研究報(bào)道血清HBsAg陽(yáng) 性和HBV DNA滴度與脂肪肝呈負(fù)相關(guān)[15,17]。CHB患 者肝脂肪變與宿主代謝紊亂有關(guān)而與HBV DNA滴 度、病毒基因型、轉(zhuǎn)氨酶以及肝臟炎癥壞死和纖維化程度無(wú)關(guān)囫 。 膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示,CHC和 NAF凵D患者不良飲食習(xí)慣的比例高于CHB患者?；駼型HBV轉(zhuǎn)基因鼠并無(wú)糖脂代謝紊亂和肝脂肪變,但高脂飲食可誘導(dǎo)其發(fā)生與野生型小鼠相似的代謝紊亂和脂肪性肝炎[18] 。為此,慢性HBV感染并非代謝紊亂和脂肪肝的危險(xiǎn)因素。 　　

盡管基線血清病毒載量是決定CHB患者預(yù)后的重要因素,但許多因素可影響慢性HBV感染患者肝臟炎癥壞死和纖維化的程度,糖尿病和MetS現(xiàn)已被為HBV相關(guān)肝硬化和HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2，15，19-20]。MetS為 兔疫耐受期HBV感 染者以及低度病毒復(fù)制者肝酶異常的主要原因[2-3]。并存的胰島素抵抗和脂肪肝可能并不影響CHB患者干擾素和核苷 (酸 )類藥物的病毒學(xué)應(yīng)答,肥胖和中重度脂肪肝甚至還有助于抑制HBV DNA復(fù) 制以及促進(jìn)HBsAg血 清學(xué)轉(zhuǎn)換,但是MetS影 響CHB患者抗病毒治療的生物化學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)應(yīng)答,抗病毒治療后血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰但轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常者往往存在肝脂肪變或脂肪性肝炎[2-3,21]。 　　

        五、MetS與 慢性隱源性肝病 　　

        美國(guó)成人健康查體肝酶異常檢出率高達(dá)7.9%,其中大多數(shù) (69.0%)沒有明確的損肝因素,主要危險(xiǎn)因素包括肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗,而減輕體質(zhì)量則可使肥胖者血清轉(zhuǎn)氨酶下降甚至恢復(fù)正常[3-4]。隊(duì)列研究結(jié)果顯示,基線血清ALT和 GGT增高甚至處于正常高限的無(wú)明確損肝因素的成人,隨訪中MetS、 2型糖尿病和動(dòng)脈硬化的發(fā)病率及其肝病和心血管病死亡率都顯著高于對(duì)照人群[3-4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),這些原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高者的主要原因?yàn)镹AFLD。 　　

        無(wú)論是影像學(xué)還是肝活組織檢查所診斷的脂肪肝,在確診之初高達(dá)25%的患者沒有明確的損肝因素且無(wú)肥胖和代謝危險(xiǎn)因素,然而多數(shù)患者隨訪中很快發(fā)生MetS和 糖尿病[2-4]。為此,這類患者仍屬于狹義的NAFLD。 對(duì)于以碳水化合物為主食且喜歡含果糖飲料的患者,脂肪沉積可能首先發(fā)生于肝臟(肝脂肪變),其次在內(nèi)臟脂肪組織 (腹型肥胖),后才出現(xiàn)皮下脂肪增多的總體肥胖[2，22]。 　　

        在肝活組織檢查所證實(shí)的慢性肝炎中,5.4%為隱源性肝炎,5.0%~30.0%的 住院肝硬化患者以及3.0%~14.0%的 等待肝臟移植的`患者肝病原因不明。隱源性肝炎與已知肝炎一樣都可導(dǎo)致肝硬化和HCC,但前者肥胖、糖尿病和MetS檢出率高,且肝移植術(shù)后NASH發(fā) 病率高[23-24]。事實(shí)上,21%~63%的隱源性肝炎是NASH,高 達(dá)75%的隱源性肝硬化與NAFLD相 關(guān),因?yàn)殡S著肝纖維化進(jìn)展其肝脂肪變和炎癥逐漸減輕乃至完全消退[3-5]。美國(guó)NAFLD診療指南規(guī)定NAFLD疾病譜包括隱源性肝硬化,并定義為病因未明的肝硬化但患者有肥胖和MetS等代謝性危險(xiǎn)因素[4]。中國(guó)NAFLD診療指南,有 Mcts相 關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或 )AST、 GGT持續(xù)增高半年以上者可以擬診為NAFLD,減肥和改善胰島素抵抗后異常酶譜改善甚至復(fù)常者可明確NAFLD的診斷網(wǎng) 。與已知損肝因素所致慢性肝病不同,隱源性肝炎和肝硬化除導(dǎo)致肝病殘疾和死亡外,還增加2型糖尿病和心血管并發(fā)癥的發(fā)病率[4-5,25]。 　　

        總之,MetS與 肝病關(guān)系密切。一方面,MetS為病因?qū)е翹AFLD的 發(fā)生和發(fā)展,作為危險(xiǎn)因素促進(jìn)其他慢性肝病肝纖維化的進(jìn)程,增加肝硬化和HCC發(fā)病率,并可影響CHC患者抗病毒治療的效果 ;另 一方面,NAFLD和 CHC可誘發(fā)胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂,共 同促進(jìn)糖尿病和動(dòng)脈硬化的發(fā)病。合并MetS的 慢性肝病患者病情嚴(yán)重,全因死亡以及心血管和肝病死亡率增加。對(duì)于合并超重和內(nèi)臟性肥胖的各類肝病患者,改變生活方式以及應(yīng)用相關(guān)藥物防治代謝紊亂可兼顧改善肝病和心血管預(yù)后。鑒于慢性肝病和MetS的 廣泛流行,兩者并存對(duì)健康的危害已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題,當(dāng) 前亟需加強(qiáng)相關(guān)研究。 　　

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