脂肪成為乳腺癌的“幫兇”！“復(fù)旦腫瘤”團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)

研究證實(shí)，與腫瘤周圍脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞顯示出對(duì)鐵死亡的抵抗，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞可以通過分泌特定的脂肪酸誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生鐵死亡抵抗，并且該過程依賴于脂肪酸合成酶ACSL3。研究團(tuán)隊(duì)還通過動(dòng)物模型驗(yàn)證了脂肪細(xì)胞對(duì)三陰性乳腺癌的鐵死亡保護(hù)。相關(guān)成果在《血液和腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表。

三陰性乳腺癌逃避細(xì)胞死亡原因待解

通常情況下，乳腺癌是腫瘤中預(yù)后較好的類型，然而約占所有乳腺癌15%的三陰性乳腺癌則因惡性程度較高，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，缺乏相應(yīng)靶點(diǎn)，治療效果差而被稱為“毒”乳腺癌。

鐵死亡是新近發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式，三陰性乳腺癌更具侵襲性及治療耐受性的重要原因之一是對(duì)各類細(xì)胞死亡的逃避，而目前還沒有三陰性乳腺癌逃避鐵死亡的研究報(bào)道。

乳腺處于大量脂肪細(xì)胞浸潤的獨(dú)特微環(huán)境中，而先前有研究表明脂肪細(xì)胞可以調(diào)控乳腺癌的脂肪酸代謝，并增強(qiáng)乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力，而鐵死亡與脂肪酸代謝密切相關(guān)，因此研究者提出科學(xué)假設(shè)，脂肪細(xì)胞是否參與調(diào)控乳腺癌的鐵死亡？

發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞對(duì)三陰性乳腺癌鐵死亡的保護(hù)

團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)庫顯示乳腺癌對(duì)鐵死亡整體敏感性較低，而脂肪細(xì)胞與鐵死亡相關(guān)基因有密切的關(guān)聯(lián)。脂肪細(xì)胞與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是否也參與到鐵死亡的調(diào)控？

研究者隨后構(gòu)建了乳腺癌-脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)體系，并使用不同的鐵死亡誘導(dǎo)劑，檢測(cè)乳腺癌的鐵死亡水平，結(jié)果證實(shí)共培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡顯著抵抗，且可被鐵死亡抑制劑所逆轉(zhuǎn)，而不能被凋亡等其他細(xì)胞死亡抑制劑所逆轉(zhuǎn)。同時(shí)，從蛋白表達(dá)、電鏡、細(xì)胞增殖等多個(gè)角度驗(yàn)證了結(jié)果。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)為了模擬乳腺癌在體內(nèi)脂肪的真實(shí)微環(huán)境，構(gòu)建了小鼠模型并證實(shí)了脂肪細(xì)胞對(duì)三陰性乳腺癌體內(nèi)對(duì)鐵死亡的保護(hù)。

揭示脂肪細(xì)胞調(diào)控乳腺癌鐵死亡的機(jī)制

脂肪細(xì)胞通過何種機(jī)制調(diào)控乳腺癌鐵死亡？研究者接著對(duì)共培養(yǎng)和單獨(dú)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行了脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)細(xì)胞中磷脂合成通路顯著升高，后續(xù)使用外源性脂肪酸及脂肪酸攝取抑制劑等方法探索并找到了脂肪細(xì)胞通過分泌脂肪酸MUFA調(diào)控乳腺癌細(xì)胞鐵死亡。

查閱文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)MUFA通過脂肪酸合成相關(guān)的酶類ACSL3結(jié)合到磷脂上，因此后續(xù)進(jìn)行了ACSL3的敲減實(shí)驗(yàn)并證實(shí)脂肪細(xì)胞和外源性MUFA對(duì)乳腺癌鐵死亡的調(diào)控依賴于ACSL3。

逆轉(zhuǎn)鐵死亡保護(hù)：抑制脂肪酸代謝或成破局的關(guān)鍵

本研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞在調(diào)控三陰性乳腺癌鐵死亡中的關(guān)鍵作用并揭示了其機(jī)制，完善了學(xué)界對(duì)乳腺癌微環(huán)境和鐵死亡關(guān)系的認(rèn)識(shí)，并提供了未來的潛在治療靶點(diǎn)。

課題組在后續(xù)工作中也發(fā)現(xiàn)特定的藥物可以有效逆轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞對(duì)乳腺癌的鐵死亡保護(hù)，其過程可能通過抑制脂肪酸代謝來實(shí)現(xiàn)，相關(guān)驗(yàn)證工作還在進(jìn)行中。未來有望通過兩藥聯(lián)合的方式誘導(dǎo)三陰性乳腺癌鐵死亡從而實(shí)現(xiàn)縮減腫瘤的目的。