表觀遺傳修飾可提高對(duì)病原體感染的防御能力

該研究表明，去泛素化酶USP22通過(guò)對(duì)單泛素化修飾的H2B組蛋白（H2Bub1）的去泛素化，作為系統(tǒng)緊急造血的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)因子，USP22的缺失或抑制，以細(xì)胞自主的方式促進(jìn)緊急造血、增強(qiáng)先天免疫，從而提高對(duì)病原體感染的防御能力。

這項(xiàng)研究證明了表觀遺傳修飾提高了對(duì)病原體感染的防御能力，也提示了我們使用藥物來(lái)抑制USP22可能有助于提高個(gè)體對(duì)病原體的免疫防御能力。

組蛋白H2B的單泛素化是一種由RNF20/RNF40 E3泛素連接酶復(fù)合物催化的活化組蛋白修飾，單泛素化修飾的H2B組蛋白（H2Bub1）主要存在于高表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄區(qū)。在細(xì)胞中，當(dāng)病毒感染或干擾素刺激時(shí)，干擾素刺激基因（ISG）位點(diǎn)上的H2Bub1水平升高，這對(duì)預(yù)防感染很重要。而H2Bub1可以被去泛素化酶USP22重新去泛素化。

這表明USP22可能參與限制了體內(nèi)干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)及其下游生物學(xué)結(jié)果，包括啟動(dòng)緊急造血模式。

那么，H2Bub1和USP22是觸發(fā)血液干細(xì)胞緊急程序的開(kāi)關(guān)嗎？

研究團(tuán)隊(duì)購(gòu)機(jī)那里一個(gè)Usp22基因條件性敲除小鼠模型，該小鼠模型的造血干細(xì)胞不表達(dá)去泛素化酶USP22。結(jié)果顯示，這些小鼠具有所有關(guān)鍵特征的緊急造血模式運(yùn)行時(shí)沒(méi)有任何可檢測(cè)到的感染或干擾素水平的增加。這些小鼠比正常小鼠更能抵御單核增生李斯特菌的感染。此外，它們血液中重要的清道夫細(xì)胞——中性粒細(xì)胞，能夠更能成功地吞噬感染的細(xì)菌。

正如預(yù)期那樣，這些造血干細(xì)胞USP22基因關(guān)閉的小鼠模型的血細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)也有明顯更多的表觀遺傳H2Bub1修飾。H2Bub1水平的升高似乎是使免疫系統(tǒng)處于待命狀態(tài)的警報(bào)按鈕，讓免疫系統(tǒng)在接觸病原體后進(jìn)入高度防御警戒狀態(tài)。而在USP22去除H2Bub1修飾后，在正常小鼠中會(huì)終止這種警報(bào)。

H2Bub1和USP22也存在于人類細(xì)胞中，根據(jù)目前的研究，它們?cè)谌祟惣?xì)胞和在小鼠細(xì)胞中的功能相當(dāng)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)感染或炎癥的情況下，造血細(xì)胞中Usp22基因缺失的小鼠顯示出的全身性緊急造血模式。在功能上，Usp22基因的缺失導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，并增強(qiáng)了對(duì)單核增生李斯特菌感染的先天保護(hù)。在分子水平上，這種緊急造血模式與髓系啟動(dòng)的轉(zhuǎn)錄特征、增強(qiáng)的線粒體呼吸以及先天和適應(yīng)性免疫和炎癥有關(guān)，許多炎癥基因的增強(qiáng)表達(dá)與位點(diǎn)特異性H2Bub1水平升高有關(guān)。

Usp22缺失增強(qiáng)了抗菌先天性免疫

這些結(jié)果表明，存在著一種可調(diào)的表觀遺傳狀態(tài)，以細(xì)胞自主的方式促進(jìn)系統(tǒng)緊急造血，以增強(qiáng)先天保護(hù)，識(shí)別潛在的免疫增強(qiáng)途徑。

這項(xiàng)研究在小鼠中證明了表觀遺傳修飾提高了對(duì)病原體感染的防御能力，但USP22的缺失會(huì)如何影響人類造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞仍是未知的，還需要進(jìn)一步研究。但這項(xiàng)研究提示了我們，使用藥物來(lái)抑制USP22可能有助于提高個(gè)體對(duì)病原體的免疫防御能力。