發(fā)現(xiàn)腸道干細(xì)胞自我更新維持腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)控新機(jī)理

腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)與腸易激綜合征(IBS)有關(guān)，IBS是一種慢性功能性胃腸疾病，影響全球約11.2%的人口。然而，目前對(duì)腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制知之甚少，阻礙了其治療。

該研究報(bào)道了E3泛素連接酶三基序蛋白27 (TRIM27)在IBS中弱表達(dá)，但在炎癥性腸病(IBD)中高表達(dá)。因此，敲除Trim27在小鼠中引起自發(fā)性IBS樣癥狀，包括增加內(nèi)臟痛覺過敏和異常大便特征，如在IBS患者中觀察到的。

TRIM27在機(jī)制上穩(wěn)定β-catenin，從而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)腸干細(xì)胞(ISC)自我更新。與這些發(fā)現(xiàn)一致，Trim27缺陷會(huì)破壞類器官的形成，而通過重新引入Trim27或β-catenin可以挽救類器官的形成。此外，Wnt/β-catenin信號(hào)激活劑治療通過促進(jìn)ISC自我更新來改善IBS癥狀。綜上所述，TRIM27對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這表明靶向TRIM27/Wnt/β-catenin軸可能是IBS的潛在治療策略。

腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)與兩種常見的胃腸道疾病有關(guān)，即腸易激綜合征(IBS)和炎癥性腸病(IBD)。IBD包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，通常以器質(zhì)性腸道病變?yōu)樘卣?。越來越多的研究表明?/span>IBD是遺傳變異、宿主免疫系統(tǒng)和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。另一方面，IBS被認(rèn)為是一種功能性腸道疾病，并分為四種不同的亞型：便秘為主的IBS (IBS-C)，腹瀉為主的IBS (IBS-D)，混合排便習(xí)慣的IBS (IBS-M)和未分類的IBS (IBS-U)。在這些亞型中，IBS-D似乎是常見的，占IBS病例的37-62%。與IBD相比，IBS在很大程度上是一種被忽視但更常見的胃腸疾病，其癥狀，如腸道通透性增加和腸道菌群調(diào)節(jié)異常，與IBD的癥狀重疊。然而，迄今為止，IBS的病理生理學(xué)和潛在的分子機(jī)制，特別是遺傳易感性仍然知之甚少，這阻礙了該病的準(zhǔn)確診斷和合理治療。腸道穩(wěn)態(tài)主要依賴于腸上皮細(xì)胞的不斷再生，這是通過腸干細(xì)胞(ISC)自我更新和分化之間的嚴(yán)格調(diào)節(jié)平衡來實(shí)現(xiàn)的。腸道免疫系統(tǒng)和腸道菌群也有助于維持腸道穩(wěn)態(tài)。因此，腸上皮屏障、腸道免疫系統(tǒng)或腸道菌群的失調(diào)可引起多種腸道疾病。先前的大多數(shù)研究主要集中在腸道菌群在腸易激綜合征中的調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，腸道菌群與IBS的發(fā)展具有遺傳相關(guān)性，但沒有機(jī)制意義。然而，涉及IBS發(fā)生和發(fā)展的特定遺傳因素的調(diào)節(jié)功能和分子機(jī)制仍然知之甚少。

泛素化是一種與多種腸道炎癥疾病相關(guān)的關(guān)鍵翻譯后修飾。三基序蛋白（TRIM）構(gòu)成了 "有趣的新基因"（RING）E3泛素連接酶的大亞家族之一，它介導(dǎo)眾多蛋白質(zhì)底物的泛素化，以調(diào)節(jié)各種生物過程，包括細(xì)胞發(fā)育和分化。值得注意的是，TRIM蛋白也參與多個(gè)獨(dú)立于E3泛素連接酶活性的生物過程。它們的E3泛素連接酶活性依賴和E3泛素連接酶活性不依賴的功能障礙都涉及多種疾病，如炎癥和感染性疾病。然而，它們?cè)诰S持腸道穩(wěn)態(tài)中的生理功能和調(diào)節(jié)機(jī)制仍未明確。該研究揭示TRIM27是一個(gè)上游調(diào)節(jié)因子，通過促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)依賴的ISC更新來維持腸道穩(wěn)態(tài)，以預(yù)防IBS。作者發(fā)現(xiàn)，用SKL2001激活Wnt/β-catenin信號(hào)可以改善Trim27缺陷誘導(dǎo)的IBS癥狀，數(shù)據(jù)表明Trim27是IBS的關(guān)鍵遺傳保護(hù)因素。總之，該研究的發(fā)現(xiàn)揭示了TRIM27在維持腸道穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，為IBS的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。