汪輝教授：我國(guó)HPV整合基礎(chǔ)研究迎來(lái)新發(fā)展，或成宮頸癌篩查重要一環(huán)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。在我國(guó)，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率逐年增長(zhǎng)，2020年新發(fā)病例高達(dá)109741例，死亡病例達(dá)59060例，宮頸癌防治工作面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。除了接種HPV疫苗外，定期篩查也是宮頸癌三級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵一環(huán)。

但國(guó)際的三階梯篩查方法在實(shí)踐中是否存在一些問(wèn)題？HPV整合是近幾年的研究熱點(diǎn)，被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)病的分子基礎(chǔ)，它是否可以突破宮頸癌篩查挑戰(zhàn)？近日，婦產(chǎn)科在線特邀請(qǐng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院汪輝教授，為我們?cè)敿?xì)講解有關(guān)宮頸癌篩查的相關(guān)問(wèn)題及HPV整合的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展。以下為訪談要點(diǎn)，與廣大醫(yī)生分享。

所謂宮頸癌三階梯篩查，第一階梯是以高危型人乳頭瘤病毒（HPV）或?qū)m頸細(xì)胞學(xué)（TCT）檢查，是三階梯當(dāng)中的初級(jí)篩查技術(shù)。第二階梯是陰道鏡的檢查，無(wú)論是細(xì)胞學(xué)異?；蚋呶Ｐ虷PV病毒感染，在陰道鏡觀察下看有無(wú)異常。第三階梯是病理診斷，在陰道鏡下取宮頸組織由病理科醫(yī)生做出明確診斷。

但是我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)高危型HPV陽(yáng)性的患者在行陰道鏡檢查后，絕大多數(shù)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病變，因?yàn)閺睦碚撋匣蛘呓?jīng)過(guò)證實(shí)的觀點(diǎn)，并不是感染了HPV以后一定會(huì)發(fā)生宮頸癌，90%以上的病毒都會(huì)在兩年內(nèi)清除，小部分會(huì)發(fā)展成持續(xù)性感染，宮頸癌的發(fā)生只是“常見(jiàn)病毒感染的小概率事件”。

盡管高危型HPV初篩顯示了強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，但我們必須注意HPV檢測(cè)的目的不是明確是否有高危型HPV感染，而是預(yù)測(cè)是否存在別的宮頸病變，因此如何從常見(jiàn)HPV感染者中甄別出潛在發(fā)展為宮頸癌的少數(shù)人群是目前宮頸癌篩查面臨的一大挑戰(zhàn)，而且如何管理高危型HPV陽(yáng)性患者也給醫(yī)生帶來(lái)了很大的困惑。

持續(xù)性高危型HPV感染被認(rèn)為是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，但是高危型HPV DNA與宿主DNA的整合被認(rèn)為是宮頸癌變的大誘導(dǎo)因素。早在2015年，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院馬丁院士和汪輝教授的科研團(tuán)隊(duì)采用全基因組測(cè)序的方法結(jié)合自主開(kāi)發(fā)的高通量病毒整合篩查技術(shù)（HIVID）對(duì)HPV的基因整合位點(diǎn)及潛在的基因整合機(jī)制進(jìn)行了探討，他們不僅重新計(jì)算了之前報(bào)導(dǎo)的一些熱門(mén)基因整合位點(diǎn)的HPV整合頻率，也發(fā)現(xiàn)了一些全新的基因整合位點(diǎn)，其中HMGA2、DLG2和SEMA3D是發(fā)現(xiàn)的中國(guó)人群的整合位點(diǎn)，并對(duì)HPV的基因整合機(jī)制給予了回答。這些相關(guān)的研究為新的宮頸癌診治和篩查方法的建立奠定堅(jiān)實(shí)的理論和技術(shù)基礎(chǔ)。

基于前期自主研發(fā)的高通量病毒整合篩查技術(shù)（HIVID），馬丁院士于2015年，聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院在浙江龍游地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、為期6年宮頸癌篩查隊(duì)列研究，評(píng)估HPV整合與宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)度，收集了12000例細(xì)胞學(xué)樣本，進(jìn)行常規(guī)TCT、HPV檢測(cè)，同時(shí)進(jìn)行HIVID。經(jīng)過(guò)6年隨訪，發(fā)現(xiàn)在HPV感染的人群中，有HPV整合的人群發(fā)生宮頸別病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，通過(guò)HPV整合檢測(cè)可以對(duì)高危型HPV感染人群做到化的管理。

通過(guò)高通量病毒整合測(cè)序技術(shù)分析既能夠檢測(cè)感染的HPV型別，同時(shí)也能發(fā)現(xiàn)病毒有沒(méi)有與染色體整合，能夠提供更多的信息和幫助。通過(guò)檢測(cè)，我們可以建議有HPV整合的患者進(jìn)行陰道鏡檢查，沒(méi)有整合的患者繼續(xù)觀察。未來(lái)應(yīng)用HPV整合檢測(cè)，可以進(jìn)行更加的篩查和分流。