甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3抑制劑在體內(nèi)和體外抑制前列腺癌進(jìn)展

前列腺癌（Prostate cancer，PCa)是全球男性中常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致男性癌癥死亡的第二大原因。盡管雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號(hào)通路在前列腺癌進(jìn)展中至關(guān)重要，但長(zhǎng)期雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）會(huì)失敗，導(dǎo)致致命的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。目前，AR靶向治療的抗性導(dǎo)致前列腺癌的治療仍存在挑戰(zhàn)，尋找新的治療靶點(diǎn)變得尤為重要。近年來(lái)表觀遺傳學(xué)的快速發(fā)展為研究 PCa 的進(jìn)展、耐藥性和潛在治療靶點(diǎn)提供了新的途徑。

RNA修飾是一種重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，RNA N6-甲基腺苷（m6A）是人類豐富的RNA修飾類型，在mRNA剪接、翻譯和降解的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起關(guān)鍵作用。在許多癌癥類型中，m6A調(diào)節(jié)酶的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥性和癌癥干細(xì)胞自我更新有關(guān)。m6A調(diào)控因子METTL3是前列腺癌（PCa）多種進(jìn)展過程中的重要調(diào)控基因。已有報(bào)道稱METTL3抑制劑在某些癌癥類型中具有強(qiáng)大的腫瘤抑制能力。然而，METTL3抑制劑對(duì)PCa進(jìn)展的詳細(xì)影響和機(jī)制以及它們與其他藥物的潛在協(xié)同作用尚不清楚。

2024年10月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所Wu Meng團(tuán)隊(duì)、北京醫(yī)院侯惠民團(tuán)隊(duì)和浙江師范大學(xué)周金明團(tuán)隊(duì)合作在《Biomedicine & Pharmacotherapy》期刊發(fā)表題為"METTL3 inhibitor suppresses the progression of prostate cancer via IGFBP3/AKT pathway and synergizes with PARP inhibitor"的科研成果。研究通過免疫組化染色、Western blot、qRT-PCR等方法揭示前列腺癌PCa中METTL3 過表達(dá)并與不良預(yù)后相關(guān)。研究還表明MTTTL3 抑制劑STM2457可以降低PCa細(xì)胞的m6A水平，從而抑制其增殖、集落形成、遷移、侵襲和干性。此外，STM2457在體內(nèi)抑制細(xì)胞來(lái)源的異種移植物（CDX）和患者來(lái)源的異種移植物（PDX）PCa 模型的進(jìn)展。MeRIP-seq分析與生物學(xué)驗(yàn)證相結(jié)合揭示STM2457主要通過 IGFBP3/AKT 通路影響PCa細(xì)胞中的多個(gè)生物過程。TM2457誘導(dǎo)DNA損傷，并在體外和體內(nèi)顯示出與 PARP 抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）的協(xié)同抗PCa作用?？傮w而言，本研究為靶向 RNA m6A 修飾治療 PCa 提供了一種新的治療策略。

標(biāo)題：METTL3 inhibitor suppresses the progression of prostate cancer via IGFBP3/AKT pathway and synergizes with PARP inhibitor（METTL3抑制劑通過IGFBP3/AKT通路抑制前列腺癌進(jìn)展并與PARP抑制劑協(xié)同作用）

期刊：Biomedicine & Pharmacotherapy

影響因子： IF 6.9

技術(shù)平臺(tái)：MeRIP-seq、RNA-seq

研究設(shè)計(jì)：

① 使用免疫組化染色、Western blot、qRT-PCR等方法檢測(cè)METTL3在前列腺癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平。

② 通過MeRIP-seq分析和生物學(xué)驗(yàn)證，研究STM2457對(duì)前列腺癌細(xì)胞中m6A修飾的影響。

③ 在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物模型中評(píng)估STM2457對(duì)前列腺癌進(jìn)展的影響。

④ 通過藥物協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)，研究STM2457與PARP抑制劑的聯(lián)合治療效果。

易小結(jié)

本研究地分析了METTL3抑制劑STM2457在不同細(xì)胞系、患者來(lái)源器官類器官(PDO)、細(xì)胞源異種移植模型(CDX)和患者源異種移植模型(PDX)中的前列腺癌(PCa)抑制活性。STM2457抑制了IGFBP3 3'UTR的m6A修飾，并促進(jìn)IGFBP3的穩(wěn)定和過表達(dá)。隨后，IGFBP3降低了AKT的磷酸化水平，進(jìn)而抑制METTL3過表達(dá)的PCa進(jìn)展。此外STM2457誘導(dǎo)了DNA損傷，并在體外和體內(nèi)均顯示出與PARP抑制劑的協(xié)同抗PCa效果。本研究證明了METTL3抑制劑在體外和體內(nèi)都能抑制PCa進(jìn)展，并為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)提供了有意義的參考。