CDH17：消化道腫瘤新星冉冉升起

鈣粘素（cadherin， 鈣粘蛋白，鈣粘合素）是一類依賴于Ca2+的細胞粘附分子的超家族，它在維持組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 

Cadherin的表達失調(diào)往往與疾病有關(guān)，包括組織發(fā)育不良、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。典型Cadherin胞外域由5個重復(fù)序列構(gòu)成；胞內(nèi)域由150-160個氨基酸組成，高度保守。 

CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin），也稱為肝腸鈣粘蛋白，是鈣依賴性蛋白質(zhì)CDH超家族的非經(jīng)典成員。CDH17序列由七個細胞外鈣粘蛋白結(jié)構(gòu)域和一個非常短的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域形成。與其他經(jīng)典的鈣粘蛋白不同，CDH17是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，可介導(dǎo)細胞在腸上皮中的細胞粘附。 

 即在細胞外氨基末端 (NH2) 具有 7 個鈣粘蛋白重復(fù)序列(EC1-EC7)，隨后是跨膜區(qū)和羧基處的短胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域-終點（COOH） 鈣離子（用紅點表示）位于哺乳動物 CDH17 的鈣粘蛋白重復(fù)序列之間 CDH17的生物學(xué)功能與表達 CDH17主要在腸上皮細胞及部分胰腺導(dǎo)管上皮細胞中表達，健康成人的肝細胞、食管和胃黏膜中幾乎不表達。其主要功能是通過介導(dǎo)鈣依賴性粘附在細胞間保持結(jié)構(gòu)和形態(tài)的完整性。研究表明，CDH17在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤中均有高表達，且其表達水平與患者的預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。

 CDH17與腫瘤發(fā)展的關(guān)系 CDH17的功能紊亂與腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。 在胃癌中，CDH17的上調(diào)可通過激活NF-κB和促進MAPK信號通路來促進癌細胞的增殖和侵襲。同時，其在肝癌中的ex[x]pression與Wnt/β-catenin信號通路的激活相聯(lián)系，提示其可能在肝細胞癌的進展中發(fā)揮作用。

 此外，CDH17也被證明能與α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素活性調(diào)控細胞粘附和增殖的關(guān)鍵決定因素，以及能促進結(jié)腸直腸癌細胞獲得肝轉(zhuǎn)移的能力。

 CDH17在腫瘤中的作用機制以及在癌癥治療中的具體作用雖然尚未清楚，但已經(jīng)有新型靶向治療藥物（如BI 905711和ARB102等）處于臨床研究階段，用于治療胃癌、胰腺癌、食管癌、膽管癌等胃腸道癌。這些藥物可同時結(jié)合腫瘤細胞表面的CDH17和死亡受體TRAILR2，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，對表達CDH17的正常細胞無損傷。

 目前在研格局 相較于其他靶點，CDH17靶點進展較慢，在研藥物大多處于臨床早期階段，但CDH17靶向藥類型比較豐富，涵蓋單抗/雙抗、ADC、細胞療法等，尚未有相關(guān)產(chǎn)品獲批。 1、ARB202 ARB202是利用TriAx技術(shù)構(gòu)建的一種人源化抗CDH17xCD3的IgG4雙抗， 是一款潛在"同類首"藥物，其具備獨特親和力抗 CDH17 和抗 CD3 差異化的結(jié)構(gòu)，在保證高特異性和高殺傷活性的同時，避免過度激活T細胞所引起的全身免疫反應(yīng)風(fēng)險。具有低抗原性、穩(wěn)定性、理想的生物分布和藥代動力學(xué)特性。

 臨床前數(shù)據(jù)顯示：ARB202能有效增強T細胞與表達CDH17的胃腸道腫瘤細胞系之間的相互作用，從而導(dǎo)致T細胞的活化并釋放IL-2，有效的產(chǎn)生腫瘤細胞殺傷，通過體內(nèi)注射低劑量ARB202 抗體可以有效地抑制腫瘤的生長。

1a期研究的初步數(shù)據(jù)顯示：ARB 202在血液循環(huán)中的耐受性Cmax高達150ng/ml，這表明在這些濃度下沒有臨床的脫靶T細胞活化。

 2、BI-905711 BI905711是一款雙特異性、四價治療性抗體，靶向TRAILR2和CDH17的四價雙抗，TRAILR2與CDH17交聯(lián)誘導(dǎo)CDH17依賴性TRAILR2聚集，在共表達TRAILR2和CDH17的腫瘤細胞中誘導(dǎo)選擇性凋亡。 BI 905711已推進至首人體臨床試驗。在一項針對晚期胃腸道癌癥患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了BI 905711治療，13 名患者病情穩(wěn)定 (SD)，8 名患者無進展生存期≥4 個月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情穩(wěn)定，3 名患者無進展生存期為 4 個月；非CRC 患者中，7 名患者病情穩(wěn)定 (PDAC：n = 6)，5 名患者無進展生存期為4 個月 (PDAC：n = 4)。未觀察到 DLT 且未達到 MTD。 3、CHM-2101 CHM 2101 （CDH17 CAR T）是賓夕法尼亞大學(xué)細胞治療中心發(fā)明的同類首第三代 CDH17 CAR T，具有CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域。

CHM 2101的臨床前證據(jù)于2022年3月發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上，證明在7種癌癥中完全腫瘤。 CDH17 CAR-T細胞僅浸潤腫瘤細胞，盡管正常細胞表達CDH17也不受影響。在正常細胞中，CDH17隱藏在正常細胞屏障的緊密連接之下；而在癌癥中，CDH17上調(diào)導(dǎo)致其暴露在癌細胞膜上，允許CAR-T檢測并結(jié)合它。目前針對晚期結(jié)直腸癌、胃癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者正在開展一項多中心、開放標簽1A/B期臨床試驗。臨床前證據(jù)表明，CHM-2101具有完全腫瘤細胞的實體腫瘤的獨特力，并對正常組織沒有毒性。

 4、AMT-676 AMT-676是一款CDH17靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其針對晚期實體瘤的1期臨床研究已在澳大利亞啟動。 

CDH17作為一個新興的腫瘤靶點，具有良好的腫瘤特異性及較低的毒性風(fēng)險，其藥物市場未來展望相當(dāng)廣闊，有望在不久的將來為癌癥患者帶來新的治療選擇和希望。