阿爾茲海默病生物標(biāo)志物分類、應(yīng)用及局限性

近期，阿爾茨海默?。ˋD）生物標(biāo)志物的研究取得了進(jìn)展。為此美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）對2018年的AD研究框架進(jìn)行了更新，旨在確立AD診斷及分期的客觀標(biāo)準(zhǔn)，并以此作為科學(xué)研究與臨床護(hù)理之間的橋梁，促進(jìn)兩者的緊密聯(lián)系和協(xié)同發(fā)展。

1.更新亮點

1）阿爾茨海默病（AD）被定義為一種始于AD神經(jīng)病理變化（ADNPC），而患者無癥狀的生物學(xué)過程；隨著神經(jīng)病理負(fù)擔(dān)的增加，臨床癥狀逐漸顯現(xiàn)。

2）早期變化的核心1生物標(biāo)志物對應(yīng)β淀粉樣蛋白或AD tau病理途徑；反映了ADNPC（即神經(jīng)炎斑和神經(jīng)纏結(jié)）狀況。   3）異常的核心1生物標(biāo)志物檢測結(jié)果足以確定AD的診斷。

4）較晚變化的核心2生物標(biāo)志物，包括液體生物標(biāo)志物和tau PET，能夠提供疾病的預(yù)后信息，增加診斷的可信度。 2.AD研究框架修訂的基礎(chǔ) NIA-AA從生物學(xué)角度定義了阿爾茨海默?。ˋD）：

1）AD的定義基于其特有的神經(jīng)病理學(xué)特征；因此，通過生物標(biāo)志物檢測到的AD神經(jīng)病理變化是確診的關(guān)鍵。

2）AD是一個連續(xù)的疾病譜，與蛋白質(zhì)片段加工和清除相關(guān)的病理生理機制可能在疾病早期就已參與其中，表現(xiàn)為疾病特異性的核心生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，但未出現(xiàn)癥狀。

3）癥狀是疾病發(fā)展的結(jié)果，而非診斷AD的必要條件。

4）生物標(biāo)志物檢測結(jié)果異常但未出現(xiàn)損害的個體，仍然存在發(fā)展為AD癥狀的風(fēng)險。

5）阿爾茨海默病的常見臨床癥狀也可能由其他疾病引起，因此不能僅憑臨床表現(xiàn)來診斷AD。

6）AD患者可能具有相同的生物學(xué)特征，但臨床表型不同。 3.AD研究框架修訂的原因

1）針對AD核心疾病病理的治療方法首獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。這些療法進(jìn)入臨床實踐的前景突顯了AD診斷和分期概念統(tǒng)一的重要性。

2）近年來，AD血液生物標(biāo)志物（BBM）的開發(fā)取得了重大進(jìn)展，部分檢測方法展現(xiàn)出高度準(zhǔn)確的診斷能力，這預(yù)示著AD臨床護(hù)理和研究領(lǐng)域的重大變革。為實現(xiàn)BBM的精診斷和廣泛應(yīng)用，BBM正在逐步與傳統(tǒng)的CSF和PET檢測方法融合。

3）近期，研究發(fā)現(xiàn)病理生物學(xué)AT（N）分類中，成像、腦脊液（CSF）和血液生物標(biāo)志物（BBM）在某些預(yù)期用途上可互換。

4.AD生物學(xué)標(biāo)志物分類 AD生物標(biāo)志物根據(jù)它們所反映的共同蛋白質(zhì)病理途徑或致病過程進(jìn)行分類。

在2018年的AD研究框架中，AT（N）分類中的腦脊液和成像生物標(biāo)志物被假設(shè)為等效的，然而研究發(fā)現(xiàn)并非如此；因此在新的標(biāo)準(zhǔn)中，打破了成像和液體生物標(biāo)志物之間的等效假設(shè)。 NIA-AA將AD生物標(biāo)志物分為三類：①AD神經(jīng)病理學(xué)變化的核心生物標(biāo)志物、②在AD發(fā)病機制中重要的非特異性生物標(biāo)志物，以及③常見非AD共病的生物標(biāo)志物。

生物標(biāo)志物根據(jù)其測量的特定蛋白病途徑或致病過程又分為不同的亞類，例如"A"生物標(biāo)志物表示β淀粉樣蛋白（Aβ）蛋白病途徑。分類中對成像和液體生物標(biāo)志物（腦脊液、血漿）進(jìn)行了區(qū)分。成像生物標(biāo)志物測量累積效應(yīng)，反應(yīng)了神經(jīng)病理結(jié)構(gòu)；淀粉樣蛋白和tau PET代表不溶性聚集體。液體生物標(biāo)志物反映了某一特定時間點分析物的凈產(chǎn)量/清除率。

4.1核心1和核心2生物標(biāo)志物 "核心1"和"核心2"生物標(biāo)志物是基于它們出現(xiàn)異常的時間點和預(yù)期用途來劃分的。核心1生物標(biāo)志物與淀粉樣蛋白PET大約在同一時間變得異常，包括A、T1類或混合比例（表 1和 2）。通常淀粉樣蛋白PET異常代表個體存在中度至高度的ADNPC，而核心1生物標(biāo)志物可識別輕度ADNPC，定義AD的初始階段。

核心2生物標(biāo)志物與臨床癥狀關(guān)系密切，在AD發(fā)展的較晚階段出現(xiàn)異常。核心2生物標(biāo)志物為T2類，包括tau PET、某些與tau病理相關(guān)的可溶性tau片段（例如MTBR-tau243），以及pT205和非磷酸化tau中間區(qū)域片段。核心2生物標(biāo)志物與核心1生物標(biāo)志物聯(lián)合使用，可以用于評估生物疾病的嚴(yán)重程度及分期。

4.2A類和T類生物標(biāo)志物 阿爾茨海默?。ˋD）的核心生物標(biāo)志物根據(jù)其測量的特定蛋白病途徑或致病過程可分為A（Aβ）和T（tau）類。A類生物標(biāo)志物反映了Aβ蛋白病途徑?？扇苄浴⒁拙奂腁β肽是構(gòu)成斑塊中不溶性纖維狀A(yù)β聚集體的分子基礎(chǔ)，A類液體和成像生物標(biāo)志物"反映了同一病理途徑的不同生物化學(xué)階段"。盡管液體Aβ42可能在淀粉樣蛋白PET顯示異常之前就略有變化，但兩者通常具有高度的一致性。

T生物標(biāo)志物與AD進(jìn)展的時間關(guān)系具有多樣性。磷酸化tau蛋白中間區(qū)域片段（p-tau181、217和231）大約與淀粉樣蛋白PET同時出現(xiàn)異常，且在tau PET異常之前出現(xiàn)。特定殘基磷酸化tau片段分泌可能是對Aβ斑塊的一種生理反應(yīng)，這種現(xiàn)象可以將Aβ病理與早期tau病理聯(lián)系起來。微管結(jié)合區(qū)[MTBR-tau243]和非磷酸化tau中間區(qū)域片段等其他T生物標(biāo)志物較晚出現(xiàn)異常，且與tau PET相關(guān)性更高。因此，T生物標(biāo)志物分為T1和T2兩類。

T1為可溶性tau片段的液體生物標(biāo)志物，反映了淀粉樣斑塊或其周圍可溶性Aβ的情況，T2為tau PET成像或液體生物標(biāo)志物，反應(yīng)了AD tau聚集體的情況。T1和T2的引入有助于解決概念上的難題。

5.AD生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

5.1核心1生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用 核心1生物標(biāo)志物在AD的臨床診斷中扮演著關(guān)鍵角色。這些標(biāo)志物在患者出現(xiàn)癥狀之前就已經(jīng)顯示出異常，能夠定義AD的初始階段。

核心1生物標(biāo)志物的預(yù)期用途包括：

1）利用淀粉樣蛋白PET、腦脊液中的Aβ 42/40、p-tau 181/Aβ 42、t-tau/Aβ 42，以及準(zhǔn)確的血漿檢測來診斷AD。 2）這些生物標(biāo)志物能夠定義AD的初始階段，并可用于無癥狀人群的早期檢測和有癥狀人群的潛在病理確認(rèn)。

3）在大多數(shù)情況下，這些生物標(biāo)志物可以互換使用，因為它們能夠反映出大多數(shù)有癥狀個體和淀粉樣蛋白PET異常的無癥狀個體的中、高度AD神經(jīng)病理學(xué)改變。

注：并非所有核心1生物標(biāo)志物都具備足夠的診斷準(zhǔn)確性。CSF p-tau通常不單獨用于AD診斷，而是采用CSF中p-tau181/Aβ42、總tau/Aβ42或Aβ42/40的混合比率。與此相比，某些血漿p-tau獨立標(biāo)志物，在臨床試驗和觀察性研究中臨床表現(xiàn)良好。在個體中，CSF Aβ42/40在有、無Aβ病理改變之間的差異約為50%，而血漿Aβ42/40的差異僅為10%至15%。這種較小的倍數(shù)差異解釋了為什么血漿Aβ42/40檢測通常比CSF檢測或血漿p-tau217檢測，臨床穩(wěn)定性差。

5.2核心1生物標(biāo)志物的參考標(biāo)準(zhǔn) PET、CSF或基于血液的生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用前，必須具備與參考標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。淀粉樣蛋白PET視覺讀取方法，是基于其在區(qū)分CERAD無/低與中度/高度神經(jīng)斑塊方面具有高度準(zhǔn)確性（PET掃描后1年內(nèi)進(jìn)行尸檢的個體中，靈敏度96%，特異性）。淀粉樣蛋白PET的定量分析也能夠準(zhǔn)確地區(qū)分中/高ADNPC與無/低ADNPC。按照該參考標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的腦脊液檢測的敏感性/特異性（陽性百分比一致性/陰性百分比一致性）分別為88%/93%和85%/94%。

目前，血液生物標(biāo)志物（BBM）尚未獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，但預(yù)計不久的將來會有所進(jìn)展。NIA-AA對核心1血漿檢測準(zhǔn)確性的定義是，在預(yù)期使用人群中檢測異常淀粉樣PET的低準(zhǔn)確率為90%，或者與經(jīng)批準(zhǔn)的CSF檢測診斷性能相當(dāng)。準(zhǔn)確性可以通過計算（真陽性+真陰性）/（真陽性+真陰性+假陽性+假陰性）得出。此外，針對特定"預(yù)期用途人群"的準(zhǔn)確性規(guī)范涉及到陽性和陰性預(yù)測值，這取決于AD的先驗概率。

5.3核心2標(biāo)志物的臨床應(yīng)用 核心2生物標(biāo)志物不能用于檢測疾病的起始階段，因此可能無法排除AD病理；然而，由于淀粉樣變性通常伴隨新皮質(zhì)AD tau蛋白病，核心2生物標(biāo)志物與Aβ病理學(xué)緊密相關(guān)。當(dāng)與核心1生物標(biāo)志物聯(lián)合使用時，核心2生物標(biāo)志物有助于評估疾病的生物學(xué)嚴(yán)重程度，并提供有關(guān)癥狀與AD相關(guān)的可能性、有癥狀患者的潛在病程進(jìn)展，以及無癥狀人群短期進(jìn)展風(fēng)險的相關(guān)信息。

在核心1標(biāo)志物結(jié)果正常的情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋異常的核心2生物標(biāo)志物結(jié)果。異常淀粉樣蛋白PET（或液體生物標(biāo)志物）是新皮質(zhì)AD tau蛋白病的先決條件。A?T2+生物標(biāo)志物譜與AD診斷不一致的情況很少見，通常是由于臨界點附近的測量值波動所致。需要注意的是生物標(biāo)志物具有敏感性限制，因此A類生物標(biāo)志物正常并不意味著大腦沒有斑塊，而是斑塊存在，但負(fù)擔(dān)未達(dá)到檢測閾值。從神經(jīng)病理學(xué)的角度來看，A?T2+與原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病相符，但并非AD。

6.AD生物標(biāo)志物的局限性

1）缺乏經(jīng)認(rèn)證的參考方法和材料（CSF Aβ42除外）。

2）生物標(biāo)志物（包括PET、CSF和血液）在檢測早期/輕度阿爾茨海默病ADNPC的敏感性方面低于病理學(xué)檢查。通過PET（或液體生物標(biāo)志物）進(jìn)行的疾病分期并不等同于神經(jīng)病理學(xué)分期。

3）無法確定患者除了AD之外是否還患有其他疾病，也無法精確衡量不同病理實體之間的疾病特異性負(fù)擔(dān)比例。

4）無法確定可歸因于AD與其他神經(jīng)病理實體的認(rèn)知缺陷比例，僅能通過生物標(biāo)志物結(jié)果和臨床判斷估計概率。

7.對臨床醫(yī)生的啟示

1）AD生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用目前旨在評估有癥狀的個體，而不是認(rèn)知未受損的個體。雖然AD可以在無癥狀個體中進(jìn)行診斷，但不推這樣做。

2）異常核心1生物標(biāo)志物的存在足以確認(rèn)有癥狀個體的AD病理，但不能排除其他因素，尤其是常見的共病病理。

3）AD生物標(biāo)志物是進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和評估患者癥狀的基礎(chǔ)，可用于確定新近Aβ治療方案潛在患者資格。

4）核心生物標(biāo)志物的發(fā)展為臨床提供了更多選擇。