深圳大學(xué)新Nature文章顛覆醫(yī)療觀點

 來自深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為 “Nitric oxide prevents a pathogen－permissive granulocytic inflammation during tuberculosis”的論文，顛覆了傳統(tǒng)對一氧化氮抗結(jié)核作用的認(rèn)識，這一針對一氧化氮在抗結(jié)核中創(chuàng)新機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步定義宿主對結(jié)核的易感性提供了重要方向和潛在的靶點。
這項研究成果公布在5月15日Nature Microbiology雜志上，文章的通訊作者為深圳大學(xué)的陳心春教授和麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院Christopher Sessatti教授。
結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌感染引起的嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病。一氧化氮（NO）在宿主抗結(jié)核分支桿菌中起著重要的作用。傳統(tǒng)認(rèn)為，宿主巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)一氧化氮合成酶（iNOS）產(chǎn)生一氧化氮通過直接殺死結(jié)核菌，進(jìn)而起到保護(hù)宿主肺部炎癥損傷的作用。

然而在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一氧化氮首先是通過抑制宿主肺部中性粒細(xì)胞炎癥，進(jìn)而抑制結(jié)核菌的復(fù)制。這一發(fā)現(xiàn)，顛覆了傳統(tǒng)對一氧化氮抗結(jié)核作用的認(rèn)識。研究人員利用小鼠動物模型，發(fā)現(xiàn)iNOS基因敲除小鼠感染結(jié)核菌后，可產(chǎn)生大量的白介素IL－1β

和12／15脂肪氧合酶，進(jìn)而招募大量的中性粒細(xì)胞到肺部組織，創(chuàng)造了一個營養(yǎng)豐富的更有利于結(jié)核菌生長的粒細(xì)胞性炎癥環(huán)境（pathogen－permissive granulocytic inflammation），促進(jìn)結(jié)核菌復(fù)制。
結(jié)核分枝桿菌突變研究表明，中性粒細(xì)胞炎癥浸潤產(chǎn)生了一個富含脂類碳源等營養(yǎng)豐富的微環(huán)境，而這一微環(huán)境有助于結(jié)核菌的繁殖和擴(kuò)散。這一觀點在臨床研究中也得到證實，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核患者脂氧化酶－12／15的同源基因ALOX12活性顯著增強(qiáng)，經(jīng)過抗結(jié)核治療逐漸恢復(fù)正常水平，其代謝產(chǎn)物12－HETE表達(dá)水平與肺腔灌洗液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。研究人員進(jìn)一步的遺傳多態(tài)性分析更是表明ALOX12高表達(dá)基因型個體患結(jié)核病風(fēng)險顯著升高。
盡管感染結(jié)核菌是發(fā)生結(jié)核病的必要條件，但在感染人群中只有不到10％的發(fā)生結(jié)核病的事實表明不同個體對感染結(jié)核菌的易感性是決定結(jié)核菌感染的轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。通俗的講，結(jié)核病的發(fā)生不僅需要結(jié)核菌（種子），更重要的需要有適合結(jié)核菌（種子）生長的宿主微環(huán)境（土壤）。
這項研究通過對一氧化氮在抗結(jié)核中的創(chuàng)新機(jī)制發(fā)現(xiàn)，不僅為進(jìn)一步定義宿主對結(jié)核的易感性提供了重要方向和潛在的靶點，更重要的是為結(jié)核病的治療：基于宿主基因的定向宿主治療結(jié)核新策略提供重要科學(xué)依據(jù)和重要基礎(chǔ)。