“三結(jié)合”審評(píng)推進(jìn)！中藥“人用經(jīng)驗(yàn)”路徑如何走？

2020年1月1日-2021年9月14日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了天津東方華康醫(yī)藥科技的益氣通竅丸、石家莊以嶺藥業(yè)的益腎養(yǎng)心安神片、連花清咳片及北京五和博澳藥業(yè)的桑枝總生物堿片等多款中藥新藥上市。

值得關(guān)注的是，益氣通竅丸、益腎養(yǎng)心安神片均為在臨床治療過(guò)程中的人用經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上研制的中藥新藥復(fù)方制劑。此外，無(wú)論是桑植總生物堿應(yīng)用于糖尿病，還是益腎養(yǎng)心安神片用于治療失眠癥，都是通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心臨床研究取得的現(xiàn)代循證證據(jù)，獲得了藥品監(jiān)管部門的高度認(rèn)可。

不難看出，堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，構(gòu)建中醫(yī)藥理論、“人用經(jīng)驗(yàn)”和臨床試驗(yàn)“三結(jié)合”的中藥審評(píng)證據(jù)體系，推動(dòng)建立與中藥臨床定位相適應(yīng)、體現(xiàn)其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用“現(xiàn)代語(yǔ)”詮釋中醫(yī)藥，正在成為新時(shí)期中醫(yī)藥邁向高質(zhì)量發(fā)展的重要?jiǎng)?chuàng)新路徑。

“人用經(jīng)驗(yàn)”引發(fā)關(guān)注

在全球范圍內(nèi)，圍繞傳統(tǒng)植物藥領(lǐng)域的監(jiān)管，一些國(guó)家和地區(qū)發(fā)布了針對(duì)人用歷史的新藥研發(fā)政策法規(guī)。以美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）為例，2016年12月《Botanical Drug Development Guidance for Industry》頒布，對(duì)植物藥上市前審批進(jìn)行指導(dǎo)，要求在申報(bào)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)提供人用經(jīng)驗(yàn)資料，以便對(duì)臨床前及臨床研究提出監(jiān)管要求；歐盟、日本、韓國(guó)等國(guó)家圍繞傳統(tǒng)植物藥、漢方藥、古典醫(yī)書處方也有特殊的審評(píng)審批監(jiān)管政策。

近年來(lái)，國(guó)家發(fā)布了系列政策文件指導(dǎo)中醫(yī)藥工作，明確將中藥新藥創(chuàng)制作為中醫(yī)藥發(fā)展的重點(diǎn)任務(wù)之一，特別是2020年底國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，對(duì)中藥新藥傳承創(chuàng)新提出了更高標(biāo)準(zhǔn)和要求，也為中藥新藥研發(fā)帶來(lái)了歷史性機(jī)遇。

今年3月，國(guó)務(wù)院新聞辦公室舉行新聞發(fā)布會(huì)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局科技司司長(zhǎng)李昱表示，國(guó)家中醫(yī)藥管理局將配合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)完善中藥的審評(píng)審批改革，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。中藥審評(píng)審批、新藥研發(fā)將堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，推動(dòng)建立與中藥臨床定位相適應(yīng)、體現(xiàn)其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)開展以患者為中心的療效評(píng)價(jià)。

短短一個(gè)月后，國(guó)新辦舉行政策例行吹風(fēng)會(huì)，國(guó)家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司司長(zhǎng)袁林介紹，國(guó)家藥監(jiān)局正在研究制定中藥人用經(jīng)驗(yàn)收集整理技術(shù)指導(dǎo)原則，加快推進(jìn)完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向新藥轉(zhuǎn)化的技術(shù)要求。

在日前舉行的第一屆粵港澳大灣區(qū)中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展峰會(huì)暨生物醫(yī)藥與健康產(chǎn)業(yè)集群創(chuàng)新大會(huì)上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理司副司長(zhǎng)王海南強(qiáng)調(diào)，新時(shí)期中藥創(chuàng)新需要與中醫(yī)藥獨(dú)特理論體系和實(shí)踐特點(diǎn)緊密融合?！耙浴擞媒?jīng)驗(yàn)’為例，概括定義為基于中醫(yī)藥長(zhǎng)期臨床實(shí)踐而形成的具有一定規(guī)律性、可重復(fù)的關(guān)于中醫(yī)藥診療經(jīng)驗(yàn)的概括。換言之，無(wú)論研究是采用回顧性還是前瞻性方法，收集的數(shù)據(jù)必須通過(guò)研究分析上升為證據(jù)才能用于藥物申報(bào)，這是中藥科學(xué)研究和臨床價(jià)值發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)過(guò)程?！?/span>

一直以來(lái)，中藥人用經(jīng)驗(yàn)的主要來(lái)源是古籍醫(yī)案、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗(yàn)方。隨著中藥創(chuàng)新監(jiān)管政策實(shí)踐落地，業(yè)內(nèi)專家普遍認(rèn)為，“人用經(jīng)驗(yàn)”不直接等同于“人用數(shù)據(jù)”，更不是簡(jiǎn)單的堆砌病案資料，而是需要通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C總結(jié)為“人用證據(jù)”。

某企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人表示，新時(shí)期中藥創(chuàng)新必須聚焦解決臨床問題，也就是能夠滿足患者未被滿足的臨床需求，圍繞這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)來(lái)評(píng)估和判斷產(chǎn)品是否真正有效?！皬哪壳暗谋O(jiān)管政策導(dǎo)向判斷，不僅要看經(jīng)驗(yàn)方治療了多少病例，有效的有多少，以怎樣的標(biāo)準(zhǔn)判斷有效，還需要提供無(wú)效的病例情況分析。這顯然不是簡(jiǎn)單的病案數(shù)據(jù)堆砌，數(shù)據(jù)必須要完整，而且必須要把數(shù)據(jù)上升為證據(jù)?！?/span>

經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)提煉“證據(jù)”

無(wú)論是挖掘中醫(yī)古籍，還是聚焦醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，收集和總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)資料，形成數(shù)據(jù)和可用于評(píng)價(jià)的證據(jù)，是中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展新時(shí)期落實(shí)“三結(jié)合”審評(píng)審批體系的重要環(huán)節(jié)。

今年6月，國(guó)務(wù)院辦公廳于印發(fā)《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》，提出優(yōu)化中藥審評(píng)機(jī)制，遵循中藥研制規(guī)律，建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥特色審評(píng)證據(jù)體系，重視循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用，探索開展藥品真實(shí)世界證據(jù)研究。完善技術(shù)指導(dǎo)原則體系，加強(qiáng)全過(guò)程質(zhì)量控制，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。

遵循中藥研制規(guī)律，建立與中藥臨床定位相適應(yīng)、體現(xiàn)其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，絕不等于放松審評(píng)審批監(jiān)管門檻，基于“安全、有效、質(zhì)量可控”的藥物研發(fā)基本要求，人用經(jīng)驗(yàn)資料必須全面展現(xiàn)處方產(chǎn)生、使用、發(fā)展、變化的面貌，并且基礎(chǔ)的藥學(xué)內(nèi)容，諸如藥材基原、產(chǎn)地、炮制、煎煮制備、劑型等信息，也必須完整詳盡。

更進(jìn)一步，對(duì)于中藥人用經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)的主要考慮要素應(yīng)當(dāng)包括臨床定位與適用人群、臨床療效和安全性數(shù)據(jù)三個(gè)方面，只有臨床定位、目標(biāo)人群清晰，中藥新藥療程才能有依據(jù)，評(píng)價(jià)中藥人用經(jīng)驗(yàn)的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)才有標(biāo)準(zhǔn)。

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)楊忠奇教授等專家在《試論中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料收集、數(shù)據(jù)質(zhì)量與證據(jù)形成》一文中指出，人用經(jīng)驗(yàn)資料主要通過(guò)文獻(xiàn)記錄和師承授受兩種載體保存下來(lái)，并通過(guò)訪談、臨床經(jīng)驗(yàn)資料收集、病案資料收集、數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)綜述、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、觀察性研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等方式，進(jìn)行整理和總結(jié)。

針對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，專家認(rèn)為真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠是關(guān)鍵，從數(shù)據(jù)收集、處理、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告全過(guò)程，數(shù)據(jù)的可溯源性、完整性、異質(zhì)性及準(zhǔn)確性等指標(biāo)，對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量尤為重要。同時(shí)，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不等于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)具有代表性的目標(biāo)人群、合適的對(duì)照、效果評(píng)價(jià)、偏倚控制等，通過(guò)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)處理、正確的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果解讀，才能產(chǎn)生人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。

聚焦未被滿足的臨床需求，創(chuàng)新中藥研發(fā)必須堅(jiān)持中醫(yī)理論下的科學(xué)臨床定位。以益腎養(yǎng)心安神片為例，該藥是根據(jù)中華通絡(luò)養(yǎng)生八字經(jīng)理論指導(dǎo)失眠癥病機(jī)治法并在臨床經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上研制的中藥新藥復(fù)方制劑，針對(duì)該藥開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥在可明顯減輕患者入睡困難、睡而易醒、早醒、睡眠時(shí)間短等失眠相關(guān)癥狀的同時(shí)，還能夠改善多夢(mèng)、心悸不安、健忘、頭暈、神疲乏力、腰膝酸軟等癥狀，且臨床應(yīng)用安全，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

“現(xiàn)代語(yǔ)”詮釋中醫(yī)藥

隨著人們返璞歸真、回歸自然意識(shí)開始不斷覺醒，不少國(guó)家都興起了對(duì)中醫(yī)藥學(xué)等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究的重新關(guān)注。如日本在禁止使用漢方藥80年(1896-1976年)后，于1976年重新恢復(fù)了其法定地位并列入了醫(yī)療保險(xiǎn)。美國(guó)FDA在2006年批準(zhǔn)了第一個(gè)外用植物藥—Veregen，又在2012年批準(zhǔn)了第二個(gè)植物藥產(chǎn)品Fulyzaq，開辟了混合物作為藥物應(yīng)用的新時(shí)代。

中藥復(fù)方制劑產(chǎn)品要走出國(guó)門、走向世界，需要按照現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)原則提供的臨床試驗(yàn)依據(jù)來(lái)對(duì)傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品的功效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，例如日本早在1988年即開始采用循證醫(yī)學(xué)（EBM）原則對(duì)漢方藥/中藥方劑的臨床療效及安全性進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。

前不久，中國(guó)工程院院士、暨南大學(xué)藥學(xué)院名譽(yù)院長(zhǎng)及中藥與天然藥物研究所所長(zhǎng)姚新生公開表示，中藥復(fù)方制劑要走出國(guó)門，首先要按照現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的理論進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)對(duì)中藥產(chǎn)品防治疾病的作用物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理開展科學(xué)、有效的研究，并改變現(xiàn)有質(zhì)量監(jiān)控方法，確保其功效及安全保障的普遍適用性。

“說(shuō)起雙盲隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）評(píng)價(jià)中醫(yī)藥，就有聲音批判‘以西律中’，然而，近幾年受到中醫(yī)藥行業(yè)推崇的真實(shí)世界研究（RWS），就沒有聲音質(zhì)疑‘以西律中’了?！蹦翅t(yī)療機(jī)構(gòu)中藥研究者在采訪中坦言，研究方法只是一種工具，無(wú)論是RCT還是RWS，都不是西醫(yī)專屬的研究方法，僅僅是一種統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證的工具，不應(yīng)該因?yàn)槟撤N方法或工具對(duì)自己有利就有所偏向，應(yīng)當(dāng)選擇客觀、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠椒ǎ谩艾F(xiàn)代語(yǔ)”“普通話”去詮釋傳統(tǒng)中醫(yī)藥。

作為國(guó)家十年之間批準(zhǔn)的一個(gè)治療糖尿病的中藥，桑枝總生物堿的成功研發(fā)，就是“守正創(chuàng)新”的典型代表。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭完成，采用國(guó)際的“糖化血紅蛋白”金指標(biāo)，不僅完成了“與化藥阿卡波糖頭對(duì)頭比較的隨機(jī)雙盲相對(duì)療效研究”，還開展了“與安慰劑比較的隨機(jī)雙盲療效評(píng)價(jià)”，無(wú)論單獨(dú)使用還是用于二甲雙胍控制不佳的聯(lián)合治療，均顯示中強(qiáng)度的糖化血紅蛋白下降效果。

臨床療效始終是評(píng)價(jià)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，傳統(tǒng)認(rèn)為中醫(yī)藥理論是個(gè)“黑匣子”，中藥臨床療效用現(xiàn)代RCT研究驗(yàn)證是違背中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律的觀念，顯然是應(yīng)當(dāng)翻過(guò)去的“老黃歷”。

無(wú)論是新獲批的中藥新藥，還是上市多年仍積極采用現(xiàn)代研究方法進(jìn)行上市后二次開發(fā)和再評(píng)價(jià)的經(jīng)典中藥品種，諸如堅(jiān)持勇闖美國(guó)FDA的復(fù)方丹參滴丸、歷時(shí)十年完成國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)大型“MUST研究”的麝香保心丸、歷時(shí)7年完成CCSPS研究的血脂膠囊、全國(guó)基于家庭醫(yī)生的中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的橘紅痰咳液......堅(jiān)持守正創(chuàng)新，用“現(xiàn)代語(yǔ)”詮釋中醫(yī)藥，都將是高質(zhì)量發(fā)展新階段中藥標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化、國(guó)際化的根基。