胰腺癌治療新手段：T細胞受體基因療法

胰腺導管腺癌是所有常見癌癥中致命的一種，常常在注意到癥狀時已是晚期，容易轉移，并且現(xiàn)有的療法包括免疫療法對其沒什么效果。解決這一難題的路徑中，新型的T細胞受體基因療法值得關注。

T細胞受體（TCR）基因療法是利用患者自身的T淋巴細胞治療癌癥的前沿基因療法。即對患者自身的T淋巴細胞在體外進行改造，然后將它們注回患者體內殺傷腫瘤。

新英格蘭醫(yī)學雜志報道了一例晚期轉移性胰腺導管腺癌患者[1]，接受了這種新型的T細胞受體基因療法（以下簡稱TCR-T療法），腫瘤大幅消退，療效持久。

幾經(jīng)治療，腫瘤仍在生長

患者是一位71歲的女性。她在67歲時被診斷為胰腺癌，此前她有膽道狹窄，并且胰腺炎反復發(fā)作。當時CA 19-9和其他腫瘤標志物的水平?jīng)]有升高。

2018年，她接受了四個周期的FOLFIRINOX新輔助治療（氟尿嘧啶、亮丙瑞林、伊立替康和奧沙利鉑），隨后進行了保留幽門的胰十二指腸切除術，切除了一個分化不良的腺癌（4.5cm，邊緣陰性），以及21個淋巴結，其中有兩個受累淋巴結。這次治療后疾病分期為IIB(ypT3N1M0)。隨后患者又接受了四個周期的輔助性FOLFIRINOX治療，以及輔助性化放療和卡培他濱治療。在2019年之前患者一直保持無病狀態(tài)。

2019年，患者右肺下葉發(fā)現(xiàn)一個增大的結節(jié)，通過細針抽吸活檢證實存在肺部轉移。不過腹腔盆腔沒有出現(xiàn)疾病復發(fā)。

2020年，患者參加了匹茲堡大學醫(yī)學中心的腫瘤浸潤淋巴細胞治療的臨床試驗(NCT03935893)，接受了體外擴增的腫瘤浸潤淋巴細胞和高劑量白細胞介素-2的治療。不過，半年后肺部轉移灶仍在生長。檢測發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤PD-L1的表達低于1%，腫瘤突變負荷為8.9個/Mb，微衛(wèi)星穩(wěn)定，存在KRAS G12D突變。此外沒有檢測到基因拷貝數(shù)變異或基因融合?；颊?/span>HLA基因型為HLA-C*08:02。

新型TCR-T療法

2021年5月，美國FDA批準了一項單患者研究性新藥申請。2021年6月，患者接受了這種新型治療。

首先，分離出患者外周血里的T細胞，經(jīng)過體外處理和改造，這些T細胞上的受體能夠特異性地識別KRAS G12D突變。

在細胞輸注前五天，患者開始使用免疫抑制劑托珠單抗（600mg，靜脈注射）和環(huán)磷酰胺（每天每公斤體重30mg，靜脈注射2天）。使用免疫抑制劑的目的在于避免輸注免疫細胞后發(fā)生細胞因子釋放綜合癥。

接下來，患者輸注了這些被改造的T細胞，其中包括85%的CD8+T細胞和15%的CD4+T細胞，前者能直接殺死腫瘤細胞，后者能起到助攻作用。大約91.5%的輸注細胞表達能識別KRAS G12D突變的T細胞受體。

在細胞輸注后18小時，病人接受了高劑量的白細胞介素-2，目的是幫助這些輸注的T細胞進行擴增。

患者出現(xiàn)了一些預期之內的短暫的毒性反應，比如環(huán)磷酰胺治療帶來的惡心和骨髓抑制，以及高劑量白細胞介素-2帶來的低血壓、轉氨酶水平升高、發(fā)燒和疲勞。沒有觀察到額外的T細胞療法的毒性反應。

患者在第11天出院，接下來作為門診病人接受骨髓生長因子、血小板和紅細胞的輸注。在細胞輸注后第21天，她的中性粒細胞數(shù)量已經(jīng)恢復，血小板也在第28天恢復。

患者在2020年接受腫瘤浸潤淋巴細胞治療時，長期每天服用絲裂霉素后出現(xiàn)了直立性低血壓，這一次也出現(xiàn)了，不過通過靜脈輸液和口服氟氫可的松（每天0.1毫克，共10天）得到了控制。

腫瘤持續(xù)緩解

細胞輸注后一個月后，患者進行了隨訪。CT掃描顯示，患者的肺部轉移病灶出現(xiàn)了部分消退，反應率為62%。細胞輸注后半年，腫瘤消退仍在繼續(xù)消退，反應率為72%。

患者血清中效應T細胞細胞因子干擾素-γ、TNF、GM-CSF和CCL4的濃度在基線時較低，但在細胞輸注后一天大幅增加并達到峰值（圖3）。當病人在細胞輸注后11天出院時，干擾素-γ的水平與基線相比仍然較高。在細胞輸注后約一個月時，輸注的T細胞約占循環(huán)中所有T細胞的13%，3個月時是3.3%，6個月時仍有2.4%，主要是CD8+細胞。

啟示

該案例中的轉移性胰腺癌患者，對標準療法和腫瘤浸潤淋巴細胞療法沒有反應。不過，通過對自身的T細胞進行改造，讓它們能特異性識別KRAS G12D突變，再輸注回體內殺死腫瘤細胞，效應強大持久。

不過，雖然這種療法對于該病人療效好，但是從成功的個例推廣到普適的療法，還有不少的工作要做。醫(yī)生們還用同樣的手段治療了另一名患者，雖然有著類似的免疫反應，一個月后觀察到了部分消退，但是這名患者在接受治療半年后不幸去世。研究者們仔細檢查了腫瘤的基因組特征，尚未發(fā)現(xiàn)是什么原因導致了治療失敗。

另外， TCR-T療法取決于病人的特定HLA基因型。這個研究中使用的KRAS G12D特異性T細胞受體受限于HLA-C*08:02，也就是說，病人得表達該基因型才行。針對其他HLA基因型的基因治療也正在研究中。