靶向蛋白降解的新進(jìn)展及四大創(chuàng)新方向

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不懈探索中，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)作為一種革命性的治療策略應(yīng)運(yùn)而生，為眾多疾病的治療帶來了新的曙光。

 傳統(tǒng)小分子抑制劑主要通過抑制蛋白功能發(fā)揮作用，而TPD技術(shù)則另辟蹊徑，利用細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解系統(tǒng)，如蛋白酶體和溶酶體途徑，特異性地降解致病蛋白，為疾病治療提供了全新的視角和方法。這一創(chuàng)新技術(shù)不僅增強(qiáng)了治療效果，還拓寬了可治療疾病的范圍，為那些傳統(tǒng)上被認(rèn)為"不可成藥"的靶點(diǎn)帶來了希望。

 PART.01 TPD技術(shù)的發(fā)展與突破 01 TPD技術(shù)的演進(jìn)歷程 TPD技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了從概念提出到逐步明晰的過程。 

1999年，Proteinix通過專利申請(qǐng)正式引入了靶向蛋白降解的概念，開啟了TPD技術(shù)的探索之旅。 在早期的"迷霧時(shí)代"，蛋白降解劑的作用機(jī)制尚未明確，研究進(jìn)展相對(duì)緩慢。

 隨著時(shí)間的推移，進(jìn)入"解讀時(shí)代"，科學(xué)家們逐漸闡明了相關(guān)分子機(jī)制，如蛋白酶體靶向嵌合體（PROTACs）的發(fā)展以及對(duì)分子膠（MGs）機(jī)制的深入理解。 

近年來，TPD技術(shù)進(jìn)入了"輝煌時(shí)代"，眾多新型MGs和PROTACs不斷涌現(xiàn)，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。例如，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域，TPD藥物展現(xiàn)出了令人矚目的治療潛力。 

基于UPS的TPD技術(shù)通常通過參與特定的泛素E3連接酶和隨后的蛋白酶體降解來增強(qiáng)POl的多泛素化，適用于細(xì)胞內(nèi)可溶性蛋白?；赨PS的TPD技術(shù)中，PROTACs通過三元復(fù)合物促進(jìn)靶蛋白泛素化和降解，有可回收性但面臨鉤狀效應(yīng)等挑戰(zhàn)，正不斷優(yōu)化；MGs通過調(diào)節(jié)PPIs促降解，分子量小、通透性好，發(fā)現(xiàn)較偶然且設(shè)計(jì)復(fù)雜，少數(shù)已獲批臨床； 基于EL通路的降解劑，如LYTAC和MoDE-A，通常會(huì)誘導(dǎo)POl和膜受體之間的相互作用，導(dǎo)致內(nèi)吞作用和隨后的溶酶體通過EL途徑降解POl。它們的靶標(biāo)僅限于胞外或膜蛋白； 基于自噬的技術(shù)，如ATTEC或AUTOTAC，通過增強(qiáng)自噬體與POI的識(shí)別實(shí)現(xiàn)降解，自噬主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，不僅能降解可溶性蛋白，還能降解核酸、脂質(zhì)、蛋白聚集體、細(xì)胞器，甚至病原體。 

某些TPD技術(shù)可能涉及多種降解途徑。例如，蛋白水解靶向抗體（PROTABs）劫持跨膜E3連接酶ZNFR3，并可能通過UPS和EL途徑觸發(fā)靶向降解。 

其中，基于UPS的PROTAC技術(shù)在當(dāng)前的臨床研究進(jìn)程中處于領(lǐng)先地位，發(fā)展態(tài)勢(shì)迅猛。然而，EL和自噬通路相關(guān)技術(shù)盡管充滿希望，但仍處于不斷探索和優(yōu)化的階段。

 展望未來，TPD技術(shù)的多樣化發(fā)展趨勢(shì)愈發(fā)明顯，尤其是自噬和EL路徑的深入挖掘，有望為攻克眾多"不可成藥靶點(diǎn)"蛋白開辟新的道路，從而極大地拓展疾病治療的邊界。 PART.02 處于臨床階段的蛋白降解劑 截至當(dāng)前，蛋白降解劑在臨床研究方面取得了進(jìn)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球共有36款蛋白降解劑進(jìn)入臨床階段，全球范圍內(nèi)蛋白降解研發(fā)管線項(xiàng)目總數(shù)已過千。其中，中國(guó)在該領(lǐng)域表現(xiàn)活躍，近80家公司或機(jī)構(gòu)參與其中，推動(dòng)了超380條研發(fā)管線，盡管大部分尚處于臨床前階段，但已有35條管線進(jìn)入臨床開發(fā)階段。 

雖然所有獲批的藥物和90%的臨床藥物都集中在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，但降解劑也在其他治療領(lǐng)域取得了進(jìn)展，如神經(jīng)病學(xué)和免疫學(xué)。目前，神經(jīng)病學(xué)的臨床前研究占比11%，免疫學(xué)占比6%，與此同時(shí)，異雙功能降解劑（ARV-102、KT-474）和分子膠（BMS-986419、MRT-6160）也正在臨床試驗(yàn)中。 此外，越來越多的蛋白降解劑管線顯示，傳統(tǒng)上難以成藥的靶標(biāo)（如IKZF1/3、GSPT1、VAV1、WIZ、BCL6等）正變得越來越容易實(shí)現(xiàn)。這一轉(zhuǎn)變標(biāo)志著靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)的應(yīng)用范圍正在不斷擴(kuò)大，為藥物研發(fā)帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。 

 TPD技術(shù)作為一種新興的治療策略，其初步臨床結(jié)果的確展現(xiàn)出了令人鼓舞的一面。它憑借獨(dú)特的作用機(jī)制，為許多疾病的治療帶來了新的曙光，在早期的研究和探索中，展現(xiàn)出了在應(yīng)對(duì)特定疾病相關(guān)蛋白方面的潛力，讓人們看到了攻克一些難治性疾病的希望。 然而，我們必須清醒地認(rèn)識(shí)到，TPD技術(shù)在前行的道路上并非一帆風(fēng)順，仍然面臨安全性、有效性和疾病適應(yīng)癥范圍等挑戰(zhàn)，下一代降解劑技術(shù)旨在通過配體、途徑、遞送和激活的創(chuàng)新來克服這些限制。 

 E3連接酶和目標(biāo)蛋白（POI）的新配體為擴(kuò)展新靶標(biāo)和提高組織特異性提供了途徑，從而提高了疾病的適用性和安全性。雖然有>600種人類E3連接酶，但幾乎所有當(dāng)前一代降解劑都會(huì)募集普遍表達(dá)的Cereblon。替代的E3連接酶募集結(jié)構(gòu)域，如使用腫瘤中過表達(dá)的HSP90伴侶復(fù)合物的伴侶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解劑（CHAMP），或組織/腫瘤特異性E3連接酶，可以限制TPD對(duì)癌細(xì)胞的活性并減少組織外效應(yīng)。 此外，替代POI配體部分可以將覆蓋范圍擴(kuò)展到更多種類的"不可成藥"靶標(biāo)；例如，RNA-PROTAC使用短寡核苷酸來降解核糖核蛋白。一種新型E3連接酶配體降解劑（CHAMPRNK05047）的初步結(jié)果預(yù)計(jì)將于2024年底公布。 

02 途徑創(chuàng)新 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的替代途徑可以擴(kuò)展到可尋址靶標(biāo)并克服E3連接酶耐藥性。細(xì)胞外蛋白（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）的分子降解劑使用內(nèi)體-溶酶體途徑，將范圍擴(kuò)展到細(xì)胞外蛋白。自噬靶向嵌合體（AUTAC）使用自噬-溶酶體途徑，為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器提供E3連接酶非依賴性途徑。雖然臨床前結(jié)果很有希望，但初步臨床轉(zhuǎn)化喜憂參半：MoDEBHV-1300在中期I期結(jié)果中表現(xiàn)出60-80%的臨床前降解，但在大劑量下降解37%。

 03 遞送創(chuàng)新 TPDs可以利用降解-抗體偶聯(lián)物（Protac+ADC=DAC）、納米技術(shù)（Nano-PROTACs）和點(diǎn)擊化學(xué)（CLIPTACs）的進(jìn)步來提高特異性和效力。DAC可以識(shí)別靶細(xì)胞上表達(dá)的受體，納米PROTACs可以對(duì)腫瘤特異性條件作出反應(yīng)，允許將PROTACs集中遞送到癌細(xì)胞。CLIPTAC以兩個(gè)較小的自組裝片遞送，可以提高口服生物利用度，盡管它們必須在細(xì)胞內(nèi)組裝以保持細(xì)胞滲透性。DACs尤其突出，目前有9個(gè)處于臨床研究階段并且BMS-986497和ORM-5029正在進(jìn)行I期試驗(yàn)。 04 激活創(chuàng)新 靶向激活可以控制空間和時(shí)間上的降解，無論是對(duì)光（PHOTAC）、低氧（缺氧激活的PROTAC）還是額外的POI（三價(jià)PROTACs）的響應(yīng)。然而，這些方法面臨著實(shí)際的限制：有限的光穿透組織限制了PHOTAC的激活；自然缺氧的組織限制了缺氧激活的PROTACs對(duì)腫瘤的特異性；額外的體積可能限制三價(jià)PROTAC的口服生物利用度。 

結(jié) 語 展望未來，雖然TPD領(lǐng)域仍需更多的臨床數(shù)據(jù)，但企業(yè)能夠通過采取多種措施進(jìn)行應(yīng)對(duì)，例如選擇適合降解的靶標(biāo)，開發(fā)結(jié)合目前不可降解靶標(biāo)的配體，以及使用計(jì)算進(jìn)行降解設(shè)計(jì)/優(yōu)化。越來越多的企業(yè)通過生物技術(shù)收購、共同開發(fā)和研究合作等手段來推進(jìn)TPD技術(shù)的發(fā)展，為無藥物治療的疾病帶來了新療法的曙光。