從凝血因子替代療法到基因治療，百億美金血友病升維戰(zhàn)開(kāi)啟

近日，專注于罕見(jiàn)病領(lǐng)域BioMarin公司的主打產(chǎn)品Roctavian，獲歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，有條件上市，用于治療血友病A。該款基因療法產(chǎn)品旨在一次性治療血友病A型患者，不再需要長(zhǎng)期接受預(yù)防性凝血因子注射，從而減輕患者的治療負(fù)擔(dān)，堪稱醫(yī)藥領(lǐng)域的里程碑。

Roctavian是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因療法，該療法通過(guò)遞送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身體能夠自行產(chǎn)生VIII因子，從而減少持續(xù)預(yù)防性治療（靜脈輸注凝血因子VIII）的需求。值得一提的是，Roctavian是第一個(gè)獲批的A型血友病基因療法。

歐盟委員會(huì)的決定是基于Roctavian廣泛的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的整體數(shù)據(jù)，包括全球性III期臨床試驗(yàn)GENEr8-1的結(jié)果。臨床數(shù)據(jù)顯示，與入組前一年的數(shù)據(jù)相比，單次輸注Roctavian后，受試者的年出血率（ABR）降低，凝血因子VIII使用頻率降低，凝血因子VIII活性增加?；颊叩囊蜃覸III使用率和需要接受治療的ABR分別降低了99%和84%（p<0.001）?？傮w來(lái)看，90%（121/134）的試驗(yàn)參與者沒(méi)有需要治療的出血事件，或者與接受凝血因子VIII預(yù)防性治療相比出血事件減少。

血友病治療歷史

血友病是一組存在嚴(yán)重凝血功能障礙的遺傳性出血性疾病，是由于先天性凝血因子缺乏所致。血友病主要有A、B兩種類型，其中A型血友病是常見(jiàn)的模式，有80%左右的患者屬于此類型。A型血友病患者缺乏一種叫做凝血因子VIII的凝血蛋白，B型則缺乏凝血因子Ⅸ。血友病A和血友病B的臨床表現(xiàn)相似。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可表現(xiàn)為胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)部臟器出血等。若反復(fù)出血，不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點(diǎn)。根據(jù)患者凝血因子活性水平，又可將血友病分成輕型、中度和重度。

20世紀(jì)50-60年代，血友病的治療非常匱乏，臥床、輸注血漿或是全血是患者為數(shù)不多的選擇。1960年之后，隨著蛋白質(zhì)純化技術(shù)的成熟，血友病患者迎來(lái)了血漿凝血因子療法。但是，好景不長(zhǎng)，血液制品的污染導(dǎo)致艾滋病和丙肝在血友病患者中廣泛傳播。鑒于此，20世紀(jì)80年代，科學(xué)家研發(fā)了的血漿凝血因子和重組凝血因子，這也是20多年來(lái)血友病治療的基石。

在我國(guó)，血友病于2018年5月，被正式收錄到《第一批罕見(jiàn)病目錄》之中，成為121種罕見(jiàn)病之一。據(jù)Frost & Sullivan的研究數(shù)據(jù)，2014年我國(guó)血友病患者13.7萬(wàn)，到2018年患者就增至14萬(wàn)。預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)血友病患者將增加到14.49萬(wàn)。A型血友病占所有血友病的80%到85%，人凝血Ⅷ因子（俗稱八因子），是A型血友病患者的必備藥物。

根據(jù)全球官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)情況：我國(guó)A型血友病患者的治療需求并未獲得充分滿足，首先我國(guó)A型血友病的治療滲透率較低，其次，國(guó)民的人均凝血VIII因子消耗量低。再次現(xiàn)有凝血VIII因子使用量亦未能滿足我國(guó)按需治療的市場(chǎng)需求。

為了緩解國(guó)內(nèi)重組八因子緊張的局面，2019年6月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)和上市重組八因子。一批國(guó)內(nèi)企業(yè)借此加快了重組八因子的開(kāi)發(fā)，如神州細(xì)胞、天壇生物、泰邦生物、正大天晴、江蘇晟斯生物等。其中，神州細(xì)胞的重組八因子產(chǎn)品SCT800于2021年7月獲批上市。正大天晴也提交了上市申請(qǐng)。

目前，各省份針對(duì)血友病等罕見(jiàn)疾病用藥出臺(tái)了相應(yīng)的醫(yī)保報(bào)銷政策，并有部分省份將血友病納入大病醫(yī)保。伴隨醫(yī)保政策的完善以及高性價(jià)比國(guó)產(chǎn)重組凝血因子產(chǎn)品的上市，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步減輕，國(guó)內(nèi)接受治療的血友病患者比例也將逐步升高。

新型治療藥物嶄露頭角

目前，供應(yīng)充足的重組凝血因子市場(chǎng)份額逐步升高，但這類藥物半衰期比較短，在急性出血或其他預(yù)防性治療中，需要頻繁靜脈注射給藥，給患者帶來(lái)痛苦和不便，并且在臨床應(yīng)用中可能面臨抑制物生成的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，近十年來(lái)，人們將目光聚集到可替代凝血因子的其他治療方案上，如雙抗藥物、RNAi療法藥物以及基因治療藥物。

2017年，羅氏研發(fā)的全球治療A型血友病的非凝血因子類治療藥物——艾美賽珠單抗注射液獲FDA批準(zhǔn)上市。艾美賽珠單抗是一種人源化雙特異性單克隆抗體，半衰期為4-5周，通過(guò)模擬FⅧ的輔因子功能，同時(shí)橋接FⅨa和FⅩ，使FⅨa在沒(méi)有FⅧ的情況下激活FⅩ，恢復(fù)天然的凝血途徑，減少血友病患者的出血次數(shù)。此外，由于艾美賽珠單抗無(wú)FⅧ類似結(jié)構(gòu)，不會(huì)產(chǎn)生抗FⅧ抗體，在減少副作用的同時(shí)提高了預(yù)防治療的安全性。艾美賽珠單抗是目前可每周一次進(jìn)行皮下注射的預(yù)防性藥物。

2021年5月7日，艾美賽珠單抗正式獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于不存在FⅧ抑制物的重度A型血友病患者（先天性FⅧ缺乏，F(xiàn)Ⅷ<1%）成人及兒童患者的常規(guī)預(yù)防治療，以防止出血或降低出血發(fā)作的頻率。

除了艾美賽珠單抗外，賽諾菲（Sanofi）和Alnylam公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)了血友病RNAi療法fitusiran，這是一款靶向抗凝血酶的RNAi療法，它通過(guò)與表達(dá)抗凝血酶的RNA相結(jié)合，降低抗凝血酶的產(chǎn)生，從而恢復(fù)凝血因子和抗凝血因子之間的平衡，達(dá)到降低血友病患者出血事件的作用。

這款創(chuàng)新療法只需每個(gè)月皮下注射一次，與常規(guī)預(yù)防性凝血因子注射相比，為患者控制出血風(fēng)險(xiǎn)提供了很多便利。而且它可以治療血友病A和B患者，不管他們體內(nèi)是否表達(dá)抑制外源凝血因子的抑制物。目前，fitusiran正處于III期臨床試驗(yàn)。

百億美元血友病市場(chǎng)，基因療法迎來(lái)新變局

近年來(lái)，基因療法的快速發(fā)展也為血友病治療提供了新的思路。除了上文提到的剛獲批的藥物Roctavian外，國(guó)際上還有很多公司正在積極布局血友病基因治療產(chǎn)品，如諾和諾德與藍(lán)鳥(niǎo)生物于2019年10月達(dá)成合作協(xié)議，雙方合作重點(diǎn)利用藍(lán)鳥(niǎo)生物的megaTAL技術(shù)開(kāi)發(fā)A型血友病的基因療法；再生元與Intellia Therapeutics擴(kuò)大雙方自2016年的合作，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)治療A型血友病和B型血友病的潛在CRISPR/Cas9編輯基因治療候選藥物；賽諾菲與Oxford BioMedica（OXB）合作，利用后者的平臺(tái)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)用于治療血友病的慢病毒載體，開(kāi)發(fā)基于慢病毒的體內(nèi)給藥血友病基因療法等。

根據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，血友病的全球市場(chǎng)（主要由治療血友病A和血友病B構(gòu)成）已經(jīng)超過(guò)100億美元，預(yù)計(jì)在2025年超過(guò)151億美元。在這個(gè)兵家必爭(zhēng)之地，如能拿下上市產(chǎn)品，或可占領(lǐng)血友病市場(chǎng)的一席之地。而B(niǎo)ioMarin作為獲批上市的血友病A基因療法將占據(jù)先機(jī)，率先瓜分這個(gè)大蛋糕，成為市場(chǎng)的先行者。

基因療法對(duì)血友病的治療提供了“一勞永逸”的新思路，未來(lái)，隨著產(chǎn)研能力進(jìn)一步升級(jí)，基因療法將向著成熟市場(chǎng)的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)靠攏，傳統(tǒng)藥物及新型抗體藥物將直面基因療法的沖擊，百億美金血友病治療市場(chǎng)也將迎來(lái)新變局。