塞爾帕替尼對RET突變型甲狀腺癌中也有效

專家們在臨床試驗里，發(fā)現(xiàn)塞爾帕替尼帶來了令人信服且持久的療效，使其成為該類患者的新治療標準。在RET融合進展/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療中，與標準化療單獨或聯(lián)合帕博利珠單抗相比，RET激酶抑制劑塞爾帕替尼塞爾帕替尼使無進展生存期（PFS）延長了一倍以上。

  在1%-2%的非小細胞肺癌（NSCLC）病例中，檢測到了促進腫瘤發(fā)生的RET融合。塞爾帕替尼和普拉替尼均為選擇性RET抑制劑，其中塞爾帕替尼以其高選擇性及對腦部具有良好穿透性的RET激酶抑制作用，在RET融合陽性NSCLC患者中展現(xiàn)出的臨床成效。

  在一項臨床試驗中，共有69名之前未接受過任何治療的初治患者，接受塞爾帕替尼治療后，腫瘤體積縮小30%或以上的患者比例（客觀緩解率ORR）達到84%，其中6%的患者實現(xiàn)了完全緩解。在對58名患者進行20.3個月的中位隨訪時，腫瘤持續(xù)縮小的平均時間為20.2個月，長持續(xù)時間達到39.3個月。根據(jù)專家評估，大約70.6%的患者在1年內(nèi)存活且無進展，大約41.6%的患者在2年內(nèi)存活且無進展，大約69%的患者在2年內(nèi)存活。

  在臨床試驗中，共有247名患者之前接受過以鉑類為基礎的化療。接受塞爾帕替尼治療后，腫瘤體積縮小30%或以上的患者比例（客觀緩解率ORR）為61%，其中7%的患者實現(xiàn)了完全緩解。在對58名患者進行21.2個月的中位隨訪時，腫瘤持續(xù)縮小的平均時間為28.6個月，長持續(xù)時間達到43.3個月。根據(jù)專家評估，大約70.5%的患者在1年內(nèi)存活且無進展，大約51.4%的患者在2年內(nèi)存活且無進展，大約69%的患者在2年內(nèi)存活。

  在接受塞爾帕替尼治療的106名有腦轉(zhuǎn)移的患者中，經(jīng)過22.1個月的中位隨訪，中位顱內(nèi)無進展生存期（mPFS）為19.4個月，治療后腫瘤體積縮小30%或以上的患者比例（客觀緩解率ORR）為85%，其中7%的患者實現(xiàn)了完全緩解。無論患者之前是否接受過全身治療和/或放療，均觀察到了有效反應。

  常見的3級及以上不良反應包括高血壓、ALT升高、AST升高、腹瀉和心電圖QT間期延長。在臨床試驗中，44%的患者出現(xiàn)了嚴重不良反應，其中11%與塞爾帕替尼相關，肺炎和藥物過敏是常見的嚴重不良反應。

  塞爾帕替尼不僅能治療現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移，還能預防或延緩新腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在RET融合陽性NSCLC患者中，也有報道稱軟腦膜轉(zhuǎn)移對塞爾帕替尼有反應。在178名未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的II期患者中，2年時顱內(nèi)腫瘤進展的概率僅為0.7%，表明塞爾帕替尼還能預防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。作為一種具有腦滲透性的酪氨酸激酶抑制劑，塞爾帕替尼能降低腦轉(zhuǎn)移腫瘤負擔，與許多標準化療方案相比具有明顯優(yōu)勢。

  新塞爾帕替尼相關的臨床試驗

  研究方法：大約1%至2%的所有NSCLC病例攜帶促使腫瘤原性活動并促進無控細胞增殖的RET融合。

  在美國，塞爾帕替尼是一種獲批用于治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC的RET激酶抑制劑。為了將塞爾帕替尼與標準護理NSCLC治療進行比較，LIBRETTO-431試驗隨機將159名RET融合陽性疾病患者分配給每天兩次160毫克的塞爾帕替尼塞爾帕替尼治療組和102名接受順鉑/卡鉑加培美曲塞的對照組?；颊呤鞘捉邮芟到y(tǒng)治療，約80%的對照組還根據(jù)研究者的判斷接受了帕博利珠單抗；在疾病進展時，有62%的對照患者轉(zhuǎn)用塞爾帕替尼塞爾帕替尼。

  結(jié)論：在大約19個月的中位隨訪期間，塞爾帕替尼組的中位PFS為24.8個月，而對照組為11.2個月（風險比<hr/>，0.482；P＜0.001）。然而，在包括3期和4A期疾病、腦轉(zhuǎn)移、PD-L1表達陰性和非KIF5B RET融合的幾個亞組中，PFS優(yōu)勢并不具有統(tǒng)計學意義。

  在約20%有基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，塞爾帕替尼組的顱內(nèi)響應率為82.4%，對照組為58.3%。在12個月時，塞爾帕替尼塞爾帕替尼組新發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比率為1.1%，而標準護理組為14.7%。

  塞爾帕替尼組3級或更高不良事件的發(fā)生率更高——70.3%對比對照組的57.1%，但在治療上的中位時間也更長——塞爾帕替尼組為16.7個月，對照組為9.8個月。塞爾帕替尼組常見的不良事件包括肝酶升高、高血壓、腹瀉和水腫；對照組常見的不良事件是骨髓抑制。塞爾帕替尼組共有7例與不良事件相關的死亡（4.4%），而對照組沒有。