MSCs治療多發(fā)性硬化癥I/II期劑量探索臨床試驗(yàn)！

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響年輕人的慢性炎癥和神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為大腦區(qū)域多發(fā)性和進(jìn)行性神經(jīng)功能損害，MS多發(fā)于20~40歲青壯年，其中女性患病率較高，導(dǎo)致MS發(fā)生和發(fā)展的病理機(jī)制是多因素的且尚不完全清楚。

MS臨床癥狀

● 運(yùn)動(dòng)障礙：MS患者常見癥狀是運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為肌肉僵硬、動(dòng)作不靈活、協(xié)調(diào)性下降等，從雙下肢開始，逐漸波及上肢，嚴(yán)重者可影響呼吸肌，導(dǎo)致呼吸困難；

● 感覺障礙：MS患者常出現(xiàn)視力、聽力、觸覺和嗅覺障礙，表現(xiàn)為視力模糊、耳鳴、皮膚麻木等癥狀；

● 認(rèn)知障礙：MS還會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，包括記憶、注意力、理解力和判斷力等方面，常伴有視空間和時(shí)間認(rèn)知障礙；

● 精神癥狀：MS患者可能出現(xiàn)抑郁、焦慮、幻覺等癥狀。 目前的治療方案可用于復(fù)發(fā)緩解型MS，對(duì)于進(jìn)展型MS的治療則存在局限性，現(xiàn)有藥物能降低復(fù)發(fā)頻率和復(fù)發(fā)相關(guān)殘疾發(fā)生率，但不能阻止疾病進(jìn)展或直接促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷修復(fù)。

近年來，細(xì)胞療法在MS治療的局限性方面表現(xiàn)出了巨大潛力，由于其相對(duì)遺傳穩(wěn)定性和安全記錄，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）成為眾多疾病臨床試驗(yàn)常用細(xì)胞類型，它的旁分泌效應(yīng)可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3（NT3）、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4（NT4）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

近日，F(xiàn)atima Jamali等在《Cell Transplantation》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于MSCs治療MS的I/II期劑量探索臨床試驗(yàn)，分析發(fā)現(xiàn)，治療后6個(gè)月單劑量組和多劑量組的一般殘疾量表均得到改善，在檢查疾病具體指標(biāo)時(shí)還發(fā)現(xiàn)，與單劑量組相比，多劑量組患者的更多指標(biāo)得到改善。

患者篩選：共有35名MS患者參加了該項(xiàng)研究，A組(多劑量組)20名參與者，B組(單劑量組)15名參與者，其中B組女性占多數(shù)，復(fù)發(fā)緩解型患者較多，A組男性占多數(shù)，繼發(fā)進(jìn)展患者較多。方 法：A組由20名MS患者組成，接受兩劑，每劑總共150*106UC-MSCs，分為2次注射，50*106通過靜脈內(nèi)(IV)途徑給藥，100*106通過鞘內(nèi)(IT)注射，1個(gè)月后，再次注射類似的劑量。B組接受一劑150* 106UC-MSCs，分為IV途徑施用50*106和IT途徑施用100* 106UC-MSCs。

3個(gè)月時(shí)，兩組均通過IT遞送8~10 ml UC-MSCs條件培養(yǎng)基。此外，在每次IT治療前，抽取與腦脊液相同的注射量，以維持CNS壓力并減少潛在的IT注射后頭痛。

安全性結(jié)果：術(shù)后隨訪期間，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，頭痛、輕微發(fā)燒和局部腰痛是常見癥狀，這些癥狀在第一個(gè)月評(píng)估前就得到緩解，接受治療的患者均未報(bào)告高燒（>40°C），所有腦脊液樣本的革蘭氏陰性檢測均為陰性，反映不存在細(xì)菌性腦膜炎。

殘疾評(píng)估和一般健康結(jié)果：兩組患者在治療后3個(gè)月均表現(xiàn)出改善趨勢，治療后6個(gè)月時(shí)變得，主要評(píng)估活動(dòng)能力10點(diǎn)EDSS量表改善1分，治療后12個(gè)月時(shí)B組患者保持善，EDSS量表平均改善2分。

相比之下，A組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)總體健康狀況（SF-36）表現(xiàn)出改善，而B組在12個(gè)月時(shí)才呈現(xiàn)積極趨勢。

運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果：通過9孔釘測試(9HPT)檢查上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能顯示，A組使用慣用手和非慣用手填充孔洞所需時(shí)間減少，盡管變化很小，但在治療后6個(gè)月和12個(gè)月，A組患者的慣用手達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，B組改善較少，在12個(gè)月時(shí)優(yōu)勢手略有改善，此外，A組患者非慣用手的精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能方面具有更高更大的積極變化結(jié)果，而B組則沒有。

6分鐘步行測試（6MWT）表明B組呈線性改善趨勢，A組呈線性下降趨勢。此外，在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，兩組之間靜態(tài)平衡和跌倒風(fēng)險(xiǎn)變化的Berg平衡檢驗(yàn)顯示，僅B組有所改善，盡管；A組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)呈下降趨勢，與3個(gè)月和6個(gè)月相比，在12個(gè)月時(shí)變得更小，兩組平衡結(jié)果之間存在差異。眼科結(jié)果：不良眼的視覺誘發(fā)電位(VEP)檢查顯示，12個(gè)月時(shí)，兩組信號(hào)傳輸延遲均有改善。此外，與3個(gè)月時(shí)觀察到的神經(jīng)纖維厚度減少相比，A組在6個(gè)月和 12個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)，左眼視神經(jīng)厚度有改善趨勢。

認(rèn)知和心理結(jié)果：使用SDMT測試的患者信息處理速度顯示，A組信息處理速度持續(xù)改善，平均為10分（4分建議臨床試驗(yàn)中的反應(yīng)者定義）。B組結(jié)果出現(xiàn)波動(dòng)，3個(gè)月時(shí)無變化，6個(gè)月時(shí)有改善趨勢，12個(gè)月時(shí)有惡化趨勢。

貝克抑郁量表(BDI)的數(shù)據(jù)表明，3個(gè)月時(shí)兩組的抑郁評(píng)分都有類似的改善趨勢，A組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)保持了這種的持續(xù)改善，而B組則沒有表現(xiàn)出這一趨勢，根據(jù)BDI結(jié)果得出的基線分?jǐn)?shù)在各組之間有所不同，A組的平均值為17.3，B組為11.1，各自平均SD值分別為11.3和7.4。

睡眠質(zhì)量結(jié)果：使用PSQI問卷檢查睡眠障礙變化顯示，治療后3個(gè)月和6個(gè)月，兩組積極結(jié)局均較小，12個(gè)月時(shí)A組患者有改善，B組改善趨勢相對(duì)較小

總 結(jié)：該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有患者都能耐受細(xì)胞療法，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，治療后6個(gè)月，兩組患者的一般殘疾量表均表現(xiàn)出改善。此外，發(fā)現(xiàn)給予兩劑干細(xì)胞對(duì)MS患者更有益，后續(xù)應(yīng)啟動(dòng)更大規(guī)模的多中心研究，以進(jìn)一步檢查相似或更高劑量MSCs的應(yīng)用結(jié)果