創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的

一項新研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的，但存在一個關鍵的時間窗，在此期間的治療才是有效的。

頭部受到猛烈撞擊或震動會導致創(chuàng)傷性腦損傷（TBI），目前美國約有 500 萬人因 TBI 而患有慢性神經(jīng)變性和相關損傷。除了認知和精神健康受損外，慢性神經(jīng)變性還可能解釋為什么 TBI 會增加患阿爾茨海默病或帕金森病等年齡相關性神經(jīng)退行性疾病的風險。它也可能在慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）中發(fā)揮作用。

然而，由于對急性 TBI 如何轉變?yōu)槁陨窠?jīng)變性的機制缺乏了解，目前尚無保護患者免受這種結果的治療方法?，F(xiàn)在，大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心（UH Cleveland Medical Center）和凱斯西儲大學（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人員在發(fā)表在《細胞醫(yī)學報告》（Cell Reports Medicine）雜志上的一項研究中，向找到答案邁進了一步。

研究于2024年9月5日發(fā)表在《Cell Reports Medicine》（新影響因子：11.7）雜志上

“我們從假設 TBI 可能會病理性地損害線粒體分裂與融合之間的平衡開始，”該研究的主要作者 Preethy S. Sridharan 博士解釋說，“線粒體分裂與融合的正常穩(wěn)態(tài)平衡是線粒體如何持續(xù)為細胞產(chǎn)生足夠能量的方式，同時也將受損部分隔離并清除。鑒于大腦對能量的極高需求，這對于我們一生的大腦健康尤為重要?！?/span>

這一過程由兩種細胞蛋白的相互作用調(diào)控：Fis1 和 Drp1。之前的研究表明，包括阿爾茨海默病（AD）和亨廷頓病在內(nèi)的其他神經(jīng)退行性疾病，由于 Drp1 表達升高，顯示出線粒體分裂病理性升高。在這里，研究團隊發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類的 TBI 中也存在線粒體分裂病理性升高，但其原因是 Fis1 表達增加，而不是 Drp1。

接下來，他們測試了在 TBI 后僅通過給藥（一種名為 P110 的小肽制劑）來阻斷 Fis1 和 Drp1 的相互作用，從而在兩周內(nèi)藥理性地減少過多的線粒體分裂，是否可以阻止這一過程并保護大腦。P110 之前由共同作者 Xin Qi 博士發(fā)現(xiàn)并開發(fā)，她是 CWRU 醫(yī)學院生理學和生物物理學系的 Jeanette M. 和 Joseph S. Silber 腦科學教授，以及CWRU線粒體研究和治療中心（Center for Mitochondrial Research and Therapeutics）主任。

“在 TBI 后的急性期進行短暫的 P110 治療，可以使線粒體分裂與融合恢復正常，并在 17 個月后防止大腦受到進一步的損害，包括氧化損傷、血腦屏障惡化、軸突變性和認知障礙。這相當于人類的數(shù)十年時間，”該研究的高作者、UH 哈林頓發(fā)現(xiàn)研究所（Harrington Discovery Institute）腦健康藥物中心（Brain Health Medicines Center）主任 Andrew A. Pieper 博士解釋說，“然而，如果在 TBI 后很久才進行同樣的治療，則沒有保護作用。因此，TBI 后存在一個關鍵的時間窗，在此期間這種治療是有效的?！?/span>

Pieper 博士還擔任 UH 的神經(jīng)精神病學 Morley-Mather 主席和 CWRU 的Rebecca E. Barchas 醫(yī)學博士、DLFAPA、轉化精神病學大學教授。他還擔任路易斯·斯托克斯退伍軍人事務部老年醫(yī)學研究教育與臨床中心（GRECC）的精神科醫(yī)生和研究人員。

研究團隊希望 P110 或相關化合物能在急性 TBI 患者中進行臨床試驗?！傲硪环矫妫A科學研究的下一步是進一步利用該模型，以產(chǎn)生對這一重要問題的病理生理學和治療機會的新見解，” Qi 博士解釋說。

除了將研究擴展到其他不同的 TBI 前臨床模型外，研究團隊還計劃調(diào)查他們發(fā)現(xiàn)的機制是否可能在 TBI 加速阿爾茨海默病的進程中發(fā)揮作用。他們推測，增加同一系統(tǒng)的兩個組成部分（TBI中的Fis1增加和AD中的Drp1增加）可能會產(chǎn)生協(xié)同的有害作用，這種作用在患者經(jīng)歷 TBI 后會促進 AD 的發(fā)展和嚴重程度。