長征醫(yī)院找到肝纖維化治療新方法

利用轉(zhuǎn)錄因子分化治療肝纖維化，可顯著減輕肝纖維化并改善肝功能。第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院謝渭芬教授領(lǐng)銜的《肝纖維化發(fā)病機制及治療研究》，找到了阻斷肝纖維化新的“治療策略”，有效地改善了慢性肝病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，并進一步揭示其發(fā)病機制。近日，該研究成果獲上海市科技進步一等獎。 

　　肝纖維化是肝臟對慢性損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是慢性肝病共有的病理改變，“肝炎--肝纖維化--肝硬化--肝癌”，這一鏈條已被認為是各種慢性肝病導(dǎo)致嚴重后果的共同途徑。因此，如何通過有效手段切斷或逆轉(zhuǎn)這個鏈條，建立有效的治療方法，一直是近年來肝病領(lǐng)域的研究重點和難點。 

　　由謝渭芬、陳岳祥、林勇等教授領(lǐng)銜的團隊歷時12年，在9項國家自然科學(xué)基金和9項省部級基金的資助下，以肝纖維化發(fā)病機制、基因治療和提高臨床診治的研究為主攻方向。課題組利用基因芯片篩選肝纖維化發(fā)生和逆轉(zhuǎn)過程中基因表達譜變化，發(fā)現(xiàn)有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路等多種基因在肝纖維化發(fā)生和逆轉(zhuǎn)均起重要作用，進一步闡明了肝纖維化發(fā)病機制，并為肝纖維化治療提供新的靶點和潛在藥物。以往傳統(tǒng)觀點認為，肝星狀細胞是導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生的“罪魁禍首”，因此目前大多數(shù)治療肝纖維化的方法都是針對肝星狀細胞活化和增殖，而課題組研究發(fā)現(xiàn)，肝星狀細胞可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞向肝細胞分化，體內(nèi)清除肝星狀細胞后肝再生能力明顯下降，表明肝星狀細胞在肝臟損傷修復(fù)中既有促進細胞外基質(zhì)增生，又可增強肝細胞功能的雙向調(diào)節(jié)作用，指出了傳統(tǒng)治療方法可能影響肝細胞再生。更可喜的是，課題組通過大量研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞核因子4α（HNF4α）可誘導(dǎo)肝腫瘤細胞及胚胎干細胞向成熟肝細胞分化，既可以減少肝星狀細胞產(chǎn)生肝纖維化的能力，又可以增強肝細胞功能，起到“去邪扶正”的雙重功效。這也是國際上利用轉(zhuǎn)錄因子治療肝纖維化動物模型成功的實驗，為肝纖維化的治療研究提供了一種全新策略和方法。該項成果已申請2項國內(nèi)專利和1項PCT國際專利。

　　基于上述研究成果，課題組進行了深入的臨床研究，推出了一系列具有獨特療效的治療方法：采用?；撬峥擅黠@改善脂肪肝和肝硬化患者的肝功能，有效降低患者血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，且無明顯，為臨床治療肝纖維化提供了有效藥物。而對于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，采用早期中等劑量熊去氧膽酸可延緩肝纖維化進展，延長患者生存期。在此基礎(chǔ)上，提出了規(guī)范劑量和療程，可明顯改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

　　這些研究成果相繼發(fā)表在Hepatology、Gut 和Journal  of  Hepatology等國外權(quán)威雜志上，引起國內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注。2009公布的歐洲肝病學(xué)會《膽汁淤積性肝病診療指南》引用了該項研究結(jié)果。有關(guān)研究成果在國內(nèi)十余家三甲醫(yī)院推廣應(yīng)用，獲得了很好的經(jīng)濟與社會效益。