CMDE:1項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿

 醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心結(jié)合境內(nèi)、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)及申報(bào)現(xiàn)狀，在總結(jié)技術(shù)審評(píng)實(shí)際情況，并參考相關(guān)文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，組織多方面專家共同起草了《血液濃縮器注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。 為了使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)性及合理性，即日起在網(wǎng)上公開征求意見。衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設(shè)性的意見和建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善，促進(jìn)醫(yī)療器械研發(fā)及技術(shù)審評(píng)質(zhì)量和效率的提高。 請(qǐng)將反饋意見以電子郵件的形式于2016年7月12日前反饋我中心。 聯(lián)系人：駱慶峰 電話：010-86452840
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血液濃縮器注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （征求意見稿） 一、前言
本指導(dǎo)原則旨在給出血液濃縮器產(chǎn)品注冊(cè)具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對(duì)血液濃縮器上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評(píng)價(jià)，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。 本指導(dǎo)原則系對(duì)血液濃縮器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。 本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。 二、適用范圍
本指導(dǎo)原則所涉及的是體外循環(huán)過(guò)程中使用的濾過(guò)型中空纖維制成的血液濃縮器，這種中空纖維膜上充滿微孔，通常由合成高分子材料制成。血液通過(guò)中空纖維充滿微孔的內(nèi)膜時(shí)，在膜兩側(cè)壓力梯度作用下產(chǎn)生濾過(guò)作用，使血液中血漿內(nèi)水分、電解質(zhì)和可以通過(guò)微孔的中、小分子溶質(zhì)經(jīng)微孔輸送至空心纖維的外膜，從而導(dǎo)致血細(xì)胞及中大分子溶質(zhì)在血液中的濃度得到提高，即達(dá)到了濃縮的效果。本指導(dǎo)原則適用于體外循環(huán)過(guò)程中使用的中空纖維制成的血液濃縮器，通過(guò)濾過(guò)性能發(fā)揮血液濃縮作用，以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供，僅一次性使用。 三、注冊(cè)申報(bào)資料要求 （一）綜述資料 1.概述
血液濃縮器為Ⅲ類醫(yī)療器械，產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）的規(guī)定，解釋申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。 2.產(chǎn)品描述
描述血液濃縮器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。 3.型號(hào)規(guī)格
應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。 4.包裝說(shuō)明
提供有關(guān)血液濃縮器包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝的信息與資料。 5.適用范圍和禁忌癥
(1)適用范圍。 (2)預(yù)期使用環(huán)境。 (3)適用人群：注明不同型號(hào)產(chǎn)品的適用患者體重范圍。 (4)禁忌癥（如適用）。 6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）
申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目宜包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等內(nèi)容，建議以列表方式列出。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。 7.原材料控制 提交血液濃縮器所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用新版本，下同）與循環(huán)血液接觸要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于用于血液濃縮器的新材料，應(yīng)提供其適用人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。 原材料（含外購(gòu)組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購(gòu)組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。原材料常見標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購(gòu)材料，則應(yīng)要求供方提交原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。同時(shí)提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。 （二）研究資料 從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi)容。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容： 1.產(chǎn)品性能研究
(1)設(shè)計(jì)特征：應(yīng)列明血液濃縮器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個(gè)部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的詳細(xì)描述。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。 血液濃縮器在各年齡段人群均需使用，因此它的設(shè)計(jì)驗(yàn)證建議包括對(duì)不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析與驗(yàn)證，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)輸出的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、選用材料商品名/材料代號(hào)、使用時(shí)材料組成比例。有機(jī)高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號(hào)。無(wú)機(jī)材料列明結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等信息。 (2)物理特性：
①血液濃縮器各部件外觀、尺寸、機(jī)械性能、血液和濾過(guò)液接口、各部件連接牢固性等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。 ②使用特性：
篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降，以及流量范圍、跨膜壓差等指標(biāo)。建議觀察血細(xì)胞破壞的情況。 ③涂層特性 如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，建議參考《YY/T 1492-2016 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)表面涂層產(chǎn)品通用要求》提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等要求和支持性文件。 (3)化學(xué)性能要求： 金屬離子、化學(xué)物殘留（如適用）、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對(duì)環(huán)氧乙烷及二氯乙醇?xì)埩袅窟M(jìn)行監(jiān)控；
（4）物質(zhì)溶出檢測(cè) 血液濃縮器產(chǎn)品可能會(huì)包含各種助劑、溶劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量大的型號(hào)，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），模擬臨床嚴(yán)格使用條件（如參考YY 0053-2016《血液透析及相關(guān)治療 血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》化學(xué)性能檢驗(yàn)液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用大血液流速下，37℃循環(huán)6小時(shí)），檢測(cè)上述物質(zhì)溶出總量。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來(lái)源文件，并對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 2.生物相容性評(píng)價(jià)研究 應(yīng)對(duì)血液濃縮器與人體直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？蓞⒖糋B/T 16886.1要求提供生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。 3.生物安全性研究 如血液濃縮器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說(shuō)明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程；闡述來(lái)源并描述生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。 如血液濃縮器包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國(guó)或我國(guó)藥品注冊(cè)證明文件，明確藥物來(lái)源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、臨床不良反應(yīng)、與高分子材料結(jié)合后對(duì)材料和藥物雙向影響等藥械組合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。 4.滅菌工藝研究
明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。 5.有效期和包裝研究
有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980-2007 《醫(yī)療裝置用無(wú)菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》和YY/T 0681.1-2009《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性等。 6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn) 如需要，建議提供動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括： （1）動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；
（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；
（3）試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備； （4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）； （5）結(jié)論。 （三）生產(chǎn)制造信息 應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料，特別是上述血液濃縮器的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料，建議針對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)提供選擇依據(jù)和驗(yàn)證資料。可采用流程圖的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。 詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。 （四）臨床試驗(yàn)資料 如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等文件，建議提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。 臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)血液濃縮器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞40kg、≤40kg分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于申報(bào)上述不同使用者血液濃縮器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞40kg的血液濃縮器申報(bào)注冊(cè)。待使用者體重＞40kg產(chǎn)品上市以后，再驗(yàn)證使用者體重≤40kg的血液濃縮器。使用者體重＞40kg、≤40kg產(chǎn)品臨床試驗(yàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)符合2-3條款規(guī)定。 1.臨床試驗(yàn)基本要求
試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、對(duì)照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者按照同一試驗(yàn)方案在不同的臨床試