CD25可作為Tregs耗竭的腫瘤免疫治療的潛在靶點

總之，CD25已成為一個潛在的治療靶點，具有免疫治療的臨床前/臨床應用前景。已經(jīng)對針對CD25的各種類型的藥物進行了大量研究。

CD25是異三聚體IL-2受體的α鏈，在許多類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高水平表達，但在大多數(shù)實體腫瘤中低水平表達。CD25也高度表達于活化的循環(huán)免疫細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。Tregs在腫瘤微環(huán)境中的浸潤可導致效應T細胞（Teffs）和Tregs的比例失衡，這與腫瘤的進展相關?；貧w平衡的Teff/Treg細胞比例則有利于提升免疫治療的有效性。CD25作為Tregs耗竭的潛在靶點對于開發(fā)新的免疫治療策略至關重要。目前很少有文章總結了CD25與腫瘤之間的關系，或靶向CD25藥物的新進展。本文作者討論IL-2和IL-2R的結構、CD25的生物學功能及其在腫瘤治療中的重要作用。此外，還總結了針對CD25藥物的新研究，為未來藥物開發(fā)提供了指導。

01CD25介紹

功能性IL-2受體（IL-2R）由三個組成部分組成，即α鏈（IL2Rα，也稱為CD25）、β鏈（IL1Rβ，也稱為CD122）和γ鏈（IL2Rγ，也稱為CD 132）。這三個亞基對IL-2R的功能和親和力都是不可或缺的。

靜止的T細胞、B細胞和單核細胞很少表達CD25。

高水平的CD25由T細胞受體（TCR）激活誘導的T細胞瞬時表達。

CD25也在一些自身免疫性疾病中表達，如類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、葡萄膜炎、皮膚?。ㄈ玢y屑病和特應性皮炎）和各種淋巴腫瘤（如T細胞白血病和霍奇金淋巴瘤）。CD25的表達也與同種異體排斥反應和移植物抗宿主反應有關。

此外，CD25在Tregs中高水平表達，但在Teff細胞中不表達。消除或逆轉Tregs的免疫抑制作用是腫瘤免疫治療的關鍵。CD25是實現(xiàn)Treg耗竭的潛在靶點，它在腫瘤微環(huán)境（TME）和外周微環(huán)境中的作用受到了廣泛的關注。

02腫瘤中的CD25

2.1CD25的信號通路

當IL-2特異性結合于IL2Rα細胞外，促進IL2Rβ和IL2Rγ的異二聚化。IL-2發(fā)生輕微的結構變化，從而促進IL2Rα/β/γ和IL-2四聚體的形成，并觸發(fā)JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號通路，這三種信號通路在細胞的生長、存活、分化和免疫中起重要作用。

2.2CD25和Tregs

CD25是Tregs的標志物，在大部分Tregs中有很高的表達。如果Teff/Treg細胞的比率高，Teff細胞的過度激活或Treg細胞的過度減少將導致自身免疫性疾病。相反，如果Teff/Treg細胞的比例較低，抗腫瘤免疫就會降低，導致腫瘤進展。

2.3CD25在腫瘤的表達

CD25在大多數(shù)實體瘤中以低水平表達。然而，它在Treg細胞中高水平表達，Treg細胞通常浸潤到實體瘤中。CD25在人類淋巴瘤和白血病中高度表達。

03CD25靶點的藥物

目前基于兩種方法開發(fā)了靶向CD25用于腫瘤治療的藥物。首先，重組IL-2、突變IL-2、受體偏向IL-2和抗CD25單克隆抗體可以作為免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)IL-2信號，從而影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。第二， 向CD25+細胞輸送細胞毒素以殺死腫瘤。這些CD25+細胞可以是調(diào)節(jié)腫瘤細胞存活的腫瘤細胞或免疫細胞。

04展望

Treg細胞的耗竭直接促進腫瘤消退。尤其是在CD25靶向藥物對CD25+腫瘤的研究中，它們與Treg細胞和Teff細胞的結合親和力之間的平衡對于治療效果至關重要。CD25靶向藥物的給藥劑量和時間也對治療有深遠影響，結果已經(jīng)開發(fā)了有效地消耗腫瘤浸潤Treg細胞的策略，包括使用Fc優(yōu)化的抗CD25抗體，這增強了ADCC效應。此外，當將抗PD-1/PD-L1抗體與Fc優(yōu)化的抗CD25抗體結合治療小鼠腫瘤模型時，已觀察到協(xié)同效應。目前只有一個CD25靶向ADC ADCT-301進入臨床試驗。ADCT-301含有一種IL-2阻斷抗CD25抗體，名為HuMax TAC。該ADC不僅可以靶向表達CD25的腫瘤細胞以治療CD25+人類淋巴瘤，還可以靶向腫瘤內(nèi)Treg細胞以治療CD25實體瘤。目前，還沒有IL-2非阻斷性抗CD25單抗用于ADC。然而，這種類型的ADC被認為具有更強的抗腫瘤活性，因為IL-2非阻斷性抗CD25單抗不會影響Teff細胞的功能。

除了使用CD25靶向mAb和ADC耗盡Treg細胞進行免疫治療外，還有其他Treg細胞耗竭策略，如化療。據(jù)報道臨床藥物環(huán)磷酰胺和氟達拉濱能夠抑制Treg細胞。此外，Treg細胞表面表達的其他免疫調(diào)節(jié)抗原，如CC趨化因子受體4（CCR4）、CTLA-4、PD-1和糖皮質(zhì)激素誘導的TNF受體家族相關蛋白（GITRs），也可以被靶向以激發(fā)和增強人類的抗腫瘤免疫應答，CD25抗體和PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合使用具有協(xié)同抗腫瘤作用，并在小鼠皮下腫瘤模型中實現(xiàn)了完全的腫瘤排斥。PD-1和PD-L1都是免疫檢查點，這表明CD25抗體也可能與其他免疫檢查點抑制劑結合。因此，諸如CD25抗體與CTLA-4抗體和CD25 /CTLA-4雙特異性抗體的組合方法已經(jīng)在免疫腫瘤學的臨床前開發(fā)中。

總之，CD25已成為一個潛在的治療靶點，具有免疫治療的臨床前/臨床應用前景。已經(jīng)對針對CD25的各種類型的藥物進行了大量研究。預計將開發(fā)更多結合CD25的聯(lián)合策略，并將其用于血液學和實體惡性腫瘤的治療。