在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)展示了愛潑斯坦巴爾病毒（EBV）相關(guān)性胃癌（EBVaGC）中微囊的蛋白質(zhì)組，并發(fā)現(xiàn)嗅動(dòng)素4（OLFM4）由EBV感染誘導(dǎo)，并通過微囊分泌和Hippo信號，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究結(jié)果不僅揭示了病毒感染通過MV與細(xì)胞間控制Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相結(jié)合的調(diào)控機(jī)制，還強(qiáng)調(diào)了OLFM4-Hippo軸是EBV相關(guān)癌癥的治療靶點(diǎn)。

01  潑斯坦巴爾病毒（EBV）是一種常見病毒，在成年人群中的感染率超過90%。EBV感染與多種癌癥有關(guān)，如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和胃癌（GC）。雖然EBV可直接侵入正常胃上皮細(xì)胞，但B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸，被認(rèn)為是EBV進(jìn)入上皮細(xì)胞的主要途徑。EBV相關(guān)性胃癌（EBVaGC）大多發(fā)生在胃的近端部位，其全球發(fā)病率占胃癌的10%。迄今為止，EBV在胃癌中的確切病理作用尚未完全明了。 在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)展示了從EBVaGC中提取的噬菌體蛋白質(zhì)組，并確定OLFM4是受體細(xì)胞中Hippo信號通路的噬菌體攜帶細(xì)胞外抑制劑。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)OLFM4是cGAS-STING通路的直接靶基因。研究結(jié)果描述了一種調(diào)控機(jī)制，即病毒感染通過MV攜帶的OLFM4與Hippo通路的細(xì)胞間調(diào)控相耦合。 OLFM4是cGAS-STING通路的直接靶基因

02  團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) (-278)-CCAAGTGGGAAACCAAATATT-(-258) 序列代表了一個(gè)潛在的IRF3結(jié)合元件。在HGC-27細(xì)胞中過表達(dá)IRF3，會(huì)增加OLFM4的表達(dá)。IRF3可與OLFM4啟動(dòng)子結(jié)合，而且這種結(jié)合在EBV感染后增強(qiáng)。IRF3能激活與OLFM4啟動(dòng)子 -278至-258區(qū)域相對應(yīng)的野生型IRF3結(jié)合基團(tuán)的報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄，但不能激活會(huì)破壞IRF3結(jié)合的突變型IRF3結(jié)合基團(tuán)的報(bào)告基因。這些數(shù)據(jù)證明，EBV感染通過cGAS-STING通路誘導(dǎo)OLFM4的表達(dá)，而OLFM4是該通路的直接靶基因。 EBV感染，通過cGAS-STING通路誘導(dǎo)OLFM4。 含OLFM4的MV，促進(jìn)GC細(xì)胞增殖和腫瘤生長

03  菌落形成試驗(yàn)表明，攜帶高水平OLFM4的中微粒，能增加HGC-27和AGS細(xì)胞的克隆數(shù)量和球體狀形成。與OLFM4高表達(dá)MVs的結(jié)果一致，OLFM4-敲除MVs無法像野生型MVs那樣，有效促進(jìn)受體細(xì)胞的集落和球體狀形成。 與菌落和球體形成的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，接受OLFM表達(dá)MVs的腫瘤的大小和重量明顯大于對照組。此外，OLFM4 MVs增加了腫瘤重量并促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展，但不如瘤內(nèi)注射那么明顯。  OLFM4過度表達(dá)MV，會(huì)促進(jìn)胃癌的進(jìn)展。

總結(jié)  04

1. EBV與胃癌：研究發(fā)現(xiàn)感染潑斯坦巴爾病毒（EBV）的胃癌患者亞群，OLFM4作為一種腸道干細(xì)胞標(biāo)記物，與EBV相關(guān)的胃癌（EBVaGC）在臨床上有關(guān)聯(lián)。

2. EBV對OLFM4的影響：研究發(fā)現(xiàn)EBV和其他病毒（如VSV、HSV-1）可導(dǎo)致OLFM4的上調(diào)。

3. OLFM4與GC的關(guān)系：OLFM4能促進(jìn)胃癌（GC）細(xì)胞的遷移和增殖，OLFM4表達(dá)減少與淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及預(yù)后不良有關(guān)。

4. cGAS-STING信號通路與OLFM4：OLFM4是cGAS-STING信號通路的直接靶基因，EBV感染后激活的cGAS-STING通過IRF3促進(jìn)OLFM4的表達(dá)。

5. OLFM4作為Hippo信號傳導(dǎo)的抑制因子：OLFM4是一種中性粒細(xì)胞攜帶的分泌物，抑制受體細(xì)胞中Hippo信號傳導(dǎo)。

6. OLFM4與FAT1的相互作用：OLFM4主要錨定在MV表面，并在MV與受體細(xì)胞融合的過程中轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞的漿液表面，與膜FAT1而非胞漿FAT1相互作用，抑制與MST1的相互作用，從而下調(diào)受體細(xì)胞的Hippo信號傳導(dǎo)。

7. 腫瘤微環(huán)境重塑：這項(xiàng)研究從細(xì)胞-細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的角度，例證了腫瘤細(xì)胞是如何重塑微環(huán)境的，為深入了解Hippo通路的上游，特別是細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制提供了啟示，并解釋了Hippo失調(diào)是如何在EBVaGC和其他類型的病毒感染癌癥中導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的。